Katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) estäjien kehittäminen levodopan ja aromaattisen L-aminohapon dekarboksylaasin (AADC) estäjien lisähoitona Parkinsonin taudissa alkoi 1950-luvun lopulla. Ensimmäisen sukupolven estäjiin liittyi myrkyllisiä ominaisuuksia: ne aiheuttivat kouristuksia tai olivat maksatoksisia. Yhtäkään niistä ei otettu kliiniseen käyttöön. Toisen sukupolven estäjät entakaponi ja tolkaponi ovat nyt olleet kliinisessä käytössä yli vuosikymmenen ajan, ja joitakin uusia estäjiä on kehitteillä. Pääasialliset haittavaikutukset entakaponin ja tolkaponin käytössä ovat dopaminergisiä ja riippuvaisia samanaikaisesta levodopan käytöstä, mutta oireet ovat yleensä kohtalaisia tai lieviä. Muista kuin dopaminergisistä haittavaikutuksista sekä entakaponin että tolkaponin aiheuttama ripuli on merkittävin. Kliinisessä käytössä entakaponi on ollut turvallinen, mutta tolkaponiin sovelletaan tiukkoja maksaentsyymien seurantaa koskevia säännöksiä, koska alkuvuosina ilmeni muutamia maksatoksisuustapauksia, joista kolme johti kuolemaan. Tolkaponin aiheuttaman maksatoksisuuden taustalla olevaa mekanismia on arvioitu sekä in vitro että in vivo, mutta selkeää vastausta ei toistaiseksi ole. Lakisääteisissä eläinkokeissa molemmat inhibiittorit ovat olleet turvallisia, eikä toksisuutta ole raportoitu. Myös nebikaponilla, viimeisimmällä kliinisissä tutkimuksissa olevalla toisen sukupolven estäjällä, on havaittu joitakin maksaentsyymien kohoamisia ihmisillä. Kehitteillä on uusia inhibiittoreita, joiden rakenne poikkeaa nitrokatekolista. COMT:n estäjiin sinänsä ei ole raportoitu liittyvän turvallisuusongelmia. COMT:n tyrmäyshiiret ovat hedelmällisiä ilman mitään patologisia oireita, jotka johtuvat täydellisestä COMT:n estosta.