Introducción

Los ataques de cefalea en racimos afectan a entre el 0,1% y el 0,3% de la población estadounidense.1 Son debilitantes, extremadamente dolorosos y pueden durar hasta 3 horas.2 La FDA ha autorizado un estimulador no invasivo del nervio vago, gammaCore, para el tratamiento agudo y preventivo de la cefalea en racimos y el tratamiento agudo de la migraña.3-5 Antes de la autorización de gammaCore por parte de la FDA, las únicas terapias aprobadas por ésta para el tratamiento agudo de los ataques de cefalea en racimos eran el sumatriptán inyectable y el tartrato de ergotamina, y no se había aprobado ningún tratamiento para la prevención. La autorización de la FDA de gammaCore para el tratamiento y la prevención de la cefalea en racimos se basó en los resultados de 3 ensayos de fase 3: los estudios ACT-1 y ACT-2 (Estimulación no invasiva del nervio vago para el tratamiento agudo de la cefalea en racimos) y PREVA (Estimulación no invasiva del nervio vago para la prevención y el tratamiento agudo de la cefalea crónica en racimos), y un estudio de evidencia en el mundo real. gammaCore no se asocia a ninguna interacción farmacológica y puede utilizarse varias veces en un período de 24 horas sin que se produzcan efectos adversos (EA) relacionados con la multidosis. En los ensayos ACT-1 y ACT-2, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados por simulación, gammaCore fue superior a la simulación para abortar rápidamente el dolor agudo asociado a la cefalea en racimos episódica y fue bien tolerado.6 En PREVA, un ensayo prospectivo, multicéntrico, abierto, controlado y aleatorizado, gammaCore fue también superior en la reducción del número de ataques en comparación con los controles, además de ser seguro y bien tolerado.7,8

GammaCore es un estimulador del nervio vago manual, alimentado por pilas y no invasivo que se ha considerado seguro; ningún paciente ha experimentado EA cardíacos o respiratorios en los ensayos clínicos.6-10 Por el contrario, el sumatriptán inyectable y el tartrato de ergotamina, los tratamientos farmacológicos agudos actualmente aprobados para la cefalea en racimos, presentan importantes limitaciones prácticas y de seguridad, como EA debilitantes, diversas contraindicaciones y varias interacciones farmacológicas notables. El sumatriptán es un agonista selectivo de los receptores de serotonina que se utiliza como inyección subcutánea para tratar las cefaleas en racimos. Los efectos secundarios incluyen la aparición de cefaleas no migrañosas, dolor u opresión en el pecho, enrojecimiento, presión o sensación de pesadez en partes del cuerpo, sensación de debilidad, sensación de calor o frío, mareos, somnolencia, náuseas y vómitos. Las interacciones farmacológicas de sumatriptán incluyen medicamentos que contienen cornezuelo de centeno (dihidroergotamina y ergotamina), sibutramina, inhibidores de la monoaminooxidasa (isocarboxazida), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina y sertralina, serotonina) e inhibidores de la recaptación de norepinefrina (venlafaxina y duloxetina).11

Tras la aprobación de gammaCore por parte de la FDA en abril de 2017 y su posterior lanzamiento en los Estados Unidos, el Registro de Pacientes de gammaCore (GPR) se diseñó para proporcionar una plataforma para que los pacientes que reciben la terapia proporcionen voluntariamente información que pueda ayudar a proporcionar una comprensión más profunda del uso de gammaCore y mejorar la atención al paciente.3 El GPR se diseñó para proporcionar una visión del mundo real sobre los patrones de prescripción y la eficacia de gammaCore y para caracterizar los respectivos beneficios y desafíos, proporcionando así a los responsables políticos evidencia relevante con respecto a la viabilidad y el uso práctico de gammaCore en el entorno del mundo real.

Métodos

El GPR fue un programa observacional prospectivo diseñado para permitir que los pacientes con cefalea en racimos episódica a los que se les prescribió gammaCore se inscribieran voluntariamente y enviaran información sobre sus experiencias entre julio de 2017 y junio de 2018. Los pacientes con cefaleas en racimos episódicas establecidas, según los criterios de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea, 3ª edición, (ICHD-3), y a los que se les prescribió gammaCore, fueron solicitados para participar en el GPR por su prescriptor. La designación 3.1.1 de la ICHD-3 para la descripción de la cefalea en racimos episódica es «Ataques de cefalea en racimos que se producen en períodos que duran entre 7 días y 1 año, separados por períodos sin dolor que duran al menos 1 mes». Los criterios diagnósticos son:

• Ataques que cumplen los criterios de 3.1 Cefalea en racimos y que ocurren en brotes (períodos de racimos)
• Al menos 2 períodos de racimos que duran de 7 días a 1 año (cuando no se tratan) y que están separados por períodos de remisión sin dolor de 1 mes o más.

Los pacientes recibieron información durante la visita de inscripción sobre cómo utilizar gammaCore, cómo iniciar sesión en el portal del paciente y cómo completar la información de referencia y el rastreador de ataques en línea. Los participantes recibieron una formación estándar para la autoadministración del tratamiento con gammaCore, basada en el régimen en etiqueta utilizado en el ACT-2, con tres estimulaciones de 120 segundos administradas consecutivamente al inicio del dolor. Si el dolor no se abortaba en los 9 minutos siguientes al comienzo de la estimulación inicial, los participantes podían volver a tratarse con 3 estimulaciones consecutivas adicionales de 120 segundos. Si un ataque no era abortado por el gammaCore, el sujeto tenía la opción de utilizar otros tratamientos como medicación de rescate. Se pidió a los participantes que registraran la información de cada ataque de cluster utilizando un cuestionario estandarizado basado en la web. Se pidió a los participantes que proporcionaran información de referencia autodeclarada, incluida la edad, el sexo, la raza y el código postal; características del historial de ataques en racimo, como la duración de los ataques en racimo, la frecuencia de los ataques en racimo por día, la duración media de los ciclos de cefalea en racimo, la gravedad, la duración y la frecuencia de los ataques en las 4 semanas anteriores o en el último ciclo de ataques en racimo; cualquier antecedente de comorbilidades y la medicación actual utilizada para el tratamiento agudo y preventivo de la cefalea en racimos; la evaluación de la calidad de vida mediante la herramienta del Índice de Salud EuroQol, formato de 5 niveles (EQ5D-5L); y si utilizaban tecnología, como aplicaciones móviles o herramientas web, para registrar los datos de la cefalea en racimos para complementar la atención a la misma. El dolor se evaluó en la escala de dolor en racimos (0-4).

Resultados

De los 182 participantes que proporcionaron datos de referencia, 152 participantes proporcionaron datos de referencia completos del EQ5D-5L, y 17 proporcionaron documentación de un total de 192 ataques de cefalea en racimos. Entre los 182 participantes, el 65% eran hombres, el 82% eran blancos y la edad media era de aproximadamente 49 años. La renta media de los hogares de los códigos postales donde vivían los participantes era de 66.000 dólares. La proporción de participantes que habían oído hablar de gammaCore antes de la GPR fue del 27%, mientras que el 75% de los pacientes documentaron haber recibido formación para el uso de gammaCore. El número medio de meses de diagnóstico conocido de cefalea en racimos fue de 57. El número medio de pacientes que informaron de ataques en su respectivo ciclo anterior de cefalea en racimos fue de 14 por mes, con una puntuación media del dolor de 3,67 (escala de 0 a 4), mientras que la duración media de los ataques fue de 74 minutos.

El 67% de los pacientes informaron de haber utilizado tratamientos para prevenir los ataques de cefalea en racimos, incluidos 69 (44%) que tomaban verapamilo, 32 (21%) esteroides y 24 (15%) que habían utilizado bloqueos nerviosos. El 83% de los pacientes seguía tratamientos para abortar el dolor agudo asociado a las cefaleas en racimo, incluidos 89 (57%) participantes que tomaban triptanes, 65 (42%) oxígeno de alto flujo y 11 (7%) opiáceos. Treinta y nueve (25%) pacientes tenían al menos una comorbilidad, incluyendo síntomas gastrointestinales, ansiedad, depresión y trastornos del sueño; y 60 pacientes (39%) utilizaban aplicaciones móviles o herramientas web para ayudar a monitorizar sus ataques de cefalea en racimos para complementar su atención a la cefalea en racimos. La puntuación media del EQ5D fue de 0,83. Estos resultados se destacan en la Tabla 1.

Detalles de los ataques

De los 192 ataques comunicados por 17 pacientes, gammaCore se utilizó en 116 (60%). En estos 17 pacientes, la puntuación media del dolor en una escala de 0 a 4 al comienzo del ataque fue de 2,7, el número medio de estimulaciones utilizadas fue de 3,6, y la puntuación después de 30 minutos fue de 1,3 (la reducción media de la puntuación del dolor con respecto a la línea de base fue de 1,4) Ochenta y uno (70%) de los participantes que trataron sus ataques no tenían dolor (31%) o un dolor leve (50%) a los 30 minutos (27% con una puntuación de 0, y 43% con una puntuación de 1). En 94 (81%) ataques tratados, los pacientes experimentaron una reducción de la puntuación del dolor de al menos 1 punto. Estos resultados se muestran en detalle en la Tabla 2.

Discusión

El GPR realizó un seguimiento de los pacientes a los que se les prescribió gammaCore para la cefalea en racimos episódica y que participaron voluntariamente en el registro.3 Estos resultados ofrecen una perspectiva del mundo real sobre el uso de gammaCore en el tratamiento de la cefalea en racimos episódica que se alinea con los hallazgos de los ensayos clínicos ACT-1 y ACT-2 y el creciente conjunto de pruebas de la eficacia de gammaCore.6,8,10,12-15 Esta es la primera documentación en el mundo real del uso de gammaCore en los Estados Unidos, que complementa los datos existentes en el mundo real del Reino Unido.16 Las características de los pacientes en el GPR fueron similares a las características de los inscritos en los ensayos de gammaCore ACT-1 y ACT-2.6,8,10 La muestra del registro fue predominantemente masculina y blanca con una edad media de aproximadamente 49 años. A partir de la documentación reportada por los pacientes, se encontró que la mayoría de los ataques respondieron rápidamente y con un efecto clínicamente significativo. La mayoría de los ataques dieron lugar a una mejora de los niveles de dolor, ya que el 27% de los participantes no experimentó dolor y el 43% experimentó un dolor leve a los 30 minutos del ataque. Estas observaciones en el mundo real, cuando se comparan con el entorno del ensayo clínico, se alinean bien con la eficacia y seguridad esperadas de gammaCore en el tratamiento agudo de los ataques de cefalea en racimos episódica. Para el dolor debilitante que experimentan los pacientes con cefalea en racimos, el nivel observado de alivio del dolor en 30 minutos es clínicamente significativo. En el análisis conjunto de los estudios ACT-1 y ACT-2, la proporción de pacientes que no sintieron dolor (puntuación de dolor 0) hasta el primer ataque fue del 38,5% frente al 11,7% (p <.01) para los pacientes que recibieron gammaCore frente a los que no. La proporción de pacientes que respondieron a >50% de los ataques fue del 64,5% frente al 15,0% (P <,01) para los pacientes que recibieron gammaCore frente a la simulación, respectivamente.

Otra observación importante de la GPR fue la reducción de la duración media de los ataques de 74 minutos comunicada al inicio a 47 minutos utilizando gammaCore. Esta mejora observada con respecto a la línea de base se logró con pacientes que utilizaron un promedio general de 3,6 estimulaciones. Esto indica que el alivio del dolor se logró con una sola dosis de gammaCore sin necesidad de estimulaciones adicionales. Estos resultados son significativos, dado que el 83% de los pacientes estaban en tratamientos prescritos para abortar los ataques, y el 75% eran tratamientos y procedimientos prescritos para prevenirlos. Estos resultados afirman que gammaCore proporciona un alivio del dolor seguro y eficaz a los pacientes en el entorno del mundo real y, por lo tanto, debería considerarse su reembolso por parte de los pagadores en los Estados Unidos.8,13,17,18 El tratamiento fue seguro, con una administración de dosis sencilla y sin que se informara de ningún EA.

Una limitación del estudio fue el número relativamente escaso de pacientes que informaron de detalles sobre ataques individuales. Creemos que esto se debe a que el número de ataques en esta población que participó en la GPR fue bajo durante el tiempo de participación. Aunque es posible que la notificación de ataques haya sido baja si la respuesta al dolor fue pobre, creemos que los pacientes habrían estado igualmente inclinados a informar de la poca eficacia de un nuevo producto. Sin embargo, en el caso de los que sí proporcionaron detalles sobre los ataques, el GPR pudo proporcionar información sobre sus respectivas experiencias con gammaCore. El registro también demostró el interés y la implementación de gammaCore por parte de los prescriptores. El número máximo de prescripciones y de prescriptores únicos por semana fue de 350 y 900, respectivamente, durante el transcurso de la inscripción en el GPR. La formación de los médicos fue sencilla y hubo tanto prescripciones iniciales como reposiciones, lo que significa que los pacientes encontraron la necesidad de continuar el tratamiento. Además, las prescripciones se extendieron por 49 de los 50 estados y se distribuyeron uniformemente por toda la geografía. Se espera que el uso de gammaCore aumente sobre la base de sus 3 indicaciones aprobadas por la FDA, que incluyen la prevención de la cefalea en racimos, el tratamiento agudo de la cefalea en racimos episódica y el tratamiento agudo de la migraña.3-5,7,16,19-22

Conclusiones

Este estudio observacional en el mundo real sugiere que el gammaCore aprobado por la FDA añade significativamente una valiosa opción terapéutica para los pacientes que sufren ataques episódicos de cefalea en racimos, sobre la base de ataques documentados por los pacientes. Estos datos también confirman el interés significativo entre los prescriptores para proporcionar la tecnología a los pacientes que tienen pocas opciones aprobadas por la FDA para el tratamiento agudo y ninguna para la profilaxis. El uso exitoso de gammaCore en el mundo real proporciona evidencia para apoyar la necesidad de redefinir gammaCore como un tratamiento que ya no es de investigación o experimental, así como para la consideración de reembolso por parte de los responsables políticos. Además, las pruebas demuestran que gammaCore es más rentable que los tratamientos que eran el estándar de atención (incluyendo sumatriptán y oxígeno) antes de la introducción de gammaCore.Afiliaciones de los autores: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Fuente de financiación: El apoyo financiero para este trabajo fue proporcionado por electroCore, Inc.

Divulgaciones del autor: El Sr. Liebler informa de que tiene un empleo en electroCore, Inc. El Dr. Mwamburi declara ser miembro de un consejo asesor, recibir un recibo de pago, preparar un manuscrito, poseer acciones y tener un empleo en profecyINTEL, LLC. El Dr. Mwamburi también declara poseer acciones de Pharmacy Nexus 2017. El Dr. Staats declara ser miembro de la junta directiva del Instituto Mundial del Dolor (WIP) y formar parte de un consejo asesor de Medtronic, Abbott Laboratories, Nalu y SPA Theraputic. También declara haber trabajado para National Spine and Pain Centers y electroCore, Inc. El Dr. Staats es propietario de acciones de electroCore, Inc. e informa de un posible conflicto de intereses con electroCore, Inc. ya que es fabricante de gammaCore, una terapia utilizada en las cefaleas.

Información sobre la autoría: Adquisición de datos (MM); apoyo administrativo, técnico o logístico (EJL); análisis e interpretación de datos (EJL, MM); concepto y diseño (EJL, MM, PSS); revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante (EJL, MM, PSS); redacción del manuscrito (MM); obtención de financiación; análisis estadístico (MM, PSS).

Dirigir la correspondencia a: [email protected].

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