Exondys 51 (eteplirsen) es una solución inyectable desarrollada por Sarepta Therapeutics.

Está indicado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y el fármaco está especialmente indicado para tratar a pacientes con deficiencia de la proteína distrofina.

El 26 de junio de 2015 se presentó una solicitud de nuevo fármaco para Exondys 51 ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). La FDA concedió la aprobación acelerada en septiembre de 2016, convirtiéndolo en el primer fármaco aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la DMD.

Distrofia muscular de Duchenne causas y síntomas

La DMD es un trastorno genético que se estima que afecta a uno de cada 3.500-5.000 varones nacidos en el mundo. Es un tipo grave de distrofia muscular causada por la mutación de la proteína distrofina en los músculos, que actúa como capa protectora.

El gen de la distrofina es el más grande que existe en la naturaleza y contiene 79 exones. La investigación llevada a cabo en pacientes con DMD encontró una causa común de mutación debido a la supresión del exón 51 durante la creación de la proteína distrofina. Esto ocurrió en el 13% de los hombres.

La enfermedad progresa rápidamente y conduce a la pérdida de músculo en la parte superior de las piernas y la región pélvica, seguido por los músculos en la parte superior de los brazos, el cuello y otras regiones del cuerpo. Afecta sobre todo a los varones, ya que es un defecto genético recesivo ligado al cromosoma X, que se produce sin una herencia familiar conocida.

Los síntomas asociados a la enfermedad suelen incluir fatiga, dificultades de aprendizaje, debilidad muscular y deformidades, así como dificultad progresiva en las habilidades motoras, pseudohipertrofia de los músculos de la lengua y las pantorrillas, y trastornos respiratorios. Los síntomas pueden aparecer antes de los seis años o en la primera infancia.

Mecanismo de acción de Exondys 51

Exondys 51 es un oligonucleótido antisentido producido mediante la tecnología del oligómero de morfolina fosforodiamidato (PMO) de Sarepta. El fármaco se une al exón 51 del gen de la distrofina para permitir la exclusión del exón durante la expresión del gen de la distrofina.

La omisión del exón 51 permite la producción truncada de la proteína distrofina. Como resultado, se produce una proteína distrofina más corta, lo que ralentiza la progresión de la DMD en los pacientes.

Ensayos clínicos con Exondys 51

La FDA de EE.UU. aprobó Exondys 51 sobre la base de los resultados obtenidos en los estudios clínicos Estudio 28, Estudio 33, Estudio 201/202, y PROMOVI.

El Estudio 28 y el Estudio 33 fueron dos pequeños estudios exploratorios de fase 1 llevados a cabo para evaluar el potencial del eteplirsen para aumentar la expresión de la distrofina.

En el Estudio 33, pequeñas dosis de eteplirsen (hasta 0,9 mg) fueron inyectadas en los músculos del pie de siete pacientes con DMD. El Estudio 28 involucró la administración intravenosa de eteplirsen en dosis que van de 0.5mg/kg a 20mg/kg una vez por semana durante 12 semanas en 19 pacientes con DMD. Ambos estudios informaron de un aumento en la expresión de la distrofina.

El Estudio 201 fue un ensayo de fase 2b en un solo centro, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 12 sujetos (niños) con DMD.

Cuatro sujetos en el ensayo fueron asignados al azar para recibir una infusión IV de 30mg/kg semanalmente, mientras que otros cuatro recibieron una infusión IV de 50mg/kg, y el resto recibió placebo durante las primeras 24 semanas. En la semana 25, de los cuatro sujetos asignados aleatoriamente a placebo, dos pasaron a recibir eteplirsten abierto de 30mg/kg, mientras que los otros dos recibieron 50mg/kg del mismo.

El estudio 201 está siendo continuado como un estudio de extensión abierto llamado Estudio 202. Los puntos finales funcionales múltiples del estudio fueron la prueba de marcha de seis minutos (6MWT), la evaluación ambulatoria North Star (NSAA) y varias medidas de las funciones pulmonares.

Ambos estudios han cumplido con el punto final primario de eficacia y demostraron el aumento de los niveles de distrofina en las semanas 12, 24, y 48 semanas y mostraron una medida considerable de la deambulación y la función clínica durante el 6MWT.

PROMOVI es un estudio en curso de 48 semanas, de etiqueta abierta, multicéntrico de fase III que se lleva a cabo en 160 pacientes con DMD genotípicamente confirmada.

Los sujetos en el estudio fueron divididos en dos grupos, con el grupo de tratamiento recibiendo una vez a la semana una infusión IV de 30mg/kg de eteplirsen y el grupo no tratado no recibiendo ningún tratamiento.

Los sujetos en el grupo serán evaluados por el cambio en la diferencia de 6MWT desde la línea de base hasta la semana 48 y el aumento porcentual en las fibras positivas de distrofina y el porcentaje de presión inspiratoria y espiratoria máxima.