Tradicionalmente, el Citrullus lanatus es conocido por sus propiedades protectoras en las enfermedades renales y por su capacidad para eliminar la orina. El presente estudio pretende validar los usos tradicionales de C. lanatus mediante la evaluación de las actividades antiurolítica y diurética utilizando experimentos in vivo e in vitro. Se utilizaron ratas Wistar macho para las actividades diuréticas y antiurolíticas in vivo. Para el estudio de cristalización in vitro se utilizó una solución sobresaturada de calcio y oxalato. Para la evaluación histopatológica del riñón se utilizó la tinción con hematoxilina & eosina. En el modelo in vivo de urolitiasis en ratas, el extracto de pulpa redujo el número de cristales de oxalato de calcio (CaOX) tanto en el riñón como en la orina. El extracto de pulpa también aumentó el pH y la producción urinaria, y evitó la pérdida de peso. Los análisis séricos mostraron un aumento del aclaramiento de creatinina y una reducción de los niveles de urea y creatinina. El análisis urinario demostró que el extracto de pulpa restablecía los niveles alterados de fosfato, calcio, oxalato y citrato. En el modelo in vivo de diuresis en ratas, el extracto de pulpa produjo diuresis, redujo los niveles de cloruro sérico y elevó los niveles de sodio y cloruro en la orina. En el experimento de cristalización in vitro, el extracto de pulpa inhibió la fase de agregación. El extracto de semilla no mostró resultados convincentes. El análisis GC-MS reveló la presencia de esteroides y alcanos como los principales constituyentes del extracto de pulpa, que podrían ser responsables de la actividad antiurolítica; sin embargo, se requieren más estudios para el aislamiento y la identificación de los constituyentes activos. El presente estudio validó los usos tradicionales de la sandía y demostró que el extracto de la pulpa poseía una importante actividad antiurolítica y diurética.