En 2001, el mapeo de homocigosidad realizado por Nozaki et al. en pedigríes japoneses consanguíneos demostró la vinculación del trastorno de Hartnup con la banda 5p15. Un estudio de genes de 5p15 reveló varios miembros de la familia SLC6 que comprende transportadores para neurotransmisores, osmolitos y aminoácidos, y el análisis de vinculación en 7 familias australianas redujo la región a 7cM en 5p15.33 que contiene SLC6A18 y SLC6A19. La clonación y expresión del gen SLC6A19 de ratón demostró que este transportador tiene todas las propiedades del sistema de transporte de aminoácidos B0 AT1 . En un modelo animal del trastorno de Hartnup, en ratones que carecen del transportador SLC6A19 (B0 AT1) se observó una aminoaciduria neutra general, así como una disminución del peso corporal, lo que demuestra el papel esencial de la captación epitelial de aminoácidos en el crecimiento óptimo y la regulación del peso corporal.
El gen humano SLC6A19 fue clonado independientemente por dos grupos de investigadores en 2004. Tiene las mismas propiedades transportadoras y el mismo patrón de expresión que el transportador del ratón. Ambos estudios demostraron que las mutaciones en SLC6A19 están asociadas al trastorno de Hartnup. El requisito de dos mutaciones que impiden el transporte para la expresión de la enfermedad confirmó un modo de herencia recesivo.
Actualmente, se han descrito 17 mutaciones en SLC6A19 en pacientes con el trastorno de Hartnup. En todos los individuos investigados con el trastorno de Hartnup, se encontraron 2 alelos mutantes de SLC6A19, confirmando el modo de herencia recesivo. El reanálisis de las familias en las que no se encontraron mutaciones en SLC6A19 en el primer estudio reveló la existencia de mutaciones en diferentes alelos. Así pues, en todas las familias estudiadas hasta la fecha se ha encontrado heterogeneidad alélica en SLC6A19, sin que se haya demostrado la heterogeneidad genética del trastorno. La mutación más común en el trastorno de Hartnup es c.517G→A, que da lugar a la sustitución de aminoácidos p.D173N, y puede encontrarse en el 43% de los pacientes. Se describió una nueva mutación, c.850G→A, en el exón 6 del gen SLC6A19 en una familia china con características clínicas típicas del trastorno de Hartnup. Además, se describió una mutación en el gen SLC6A19 en un paciente de 6 años de edad con convulsiones de inicio tardío en el que se desarrollaron lesiones cutáneas similares a las de los pelagros después del diagnóstico de la enfermedad de Hartnup a la edad de 9 años, confirmando la heterogeneidad alélica, así como fenotípica, de la enfermedad.
La investigación de los orígenes del alelo D173N reveló una estimación de la frecuencia alélica en la población de 0,004 y una frecuencia de heterocigotos de 1 en 122 individuos sanos de ascendencia europea. Se encontró un único haplotipo central alrededor de los alelos D173N, lo que sugiere que la mutación es idéntica por descendencia en todos los casos observados; por lo tanto, no es el resultado de una mutación recurrente. Las estimaciones de la edad del alelo indican que éste surgió hace más de 1000 años.
Las mutaciones en el gen SLC6A19, que codifica el transportador de aminoácidos neutros SLC6A19 (B0 AT1), provocan un fallo en el transporte de aminoácidos neutros (es decir, monoaminomonocarboxílicos) en el intestino delgado y los túbulos renales. El transportador B0 AT1 es un sistema dependiente del sodio e independiente del cloro y transporta todos los aminoácidos neutros en el siguiente orden Leu=Val=Ile=Met -> Gln=Phe=Ala=Ser=Cys=Thr -> His=Trp=Tyr=Pro=Gly. El B0 AT1 parece estar restringido en gran medida a los riñones y al intestino; sin embargo, se han notificado etiquetas de secuencia expresada en la piel. .
La expresión y la función del SLC6A19 (B0 AT1) están controladas por la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del borde de la escobilla, así como por las quinasas inducibles por suero y glucocorticoides SGK1-3, que recientemente han demostrado ser potentes estimuladores del SLC6A19. Se desconocen otros mecanismos de regulación de SLC6A19. En los pacientes con la enfermedad de Hartnup y en la cistinuria, el transportador intestinal de péptidos (PEPT1) parece ser esencial para compensar la reducción del suministro de aminoácidos a través del epitelio intestinal.
Aunque el triptófano es transportado por este transportador de forma bastante ineficiente, se cree que es uno de los sustratos clave en el desarrollo de los síntomas no renales del trastorno de Hartnup. El triptófano se convierte en el hígado en niacina, y aproximadamente la mitad de la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NADPH) en los seres humanos se genera a través del triptófano. En consecuencia, las deficiencias de triptófano y niacina generan síntomas similares. Además, los síntomas de las personas con trastorno de Hartnup responden rápidamente a la suplementación con ácido nicotínico.
Los aminoácidos son retenidos en el lumen intestinal, donde son convertidos por las bacterias en compuestos indólicos que pueden ser tóxicos para el SNC. El triptófano se convierte en indol en el intestino. Tras la absorción, el indol se convierte en 3-hidroxiindol (es decir, indoxilo, indican) en el hígado, donde se conjuga con sulfato de potasio o ácido glucurónico. Posteriormente, se transporta a los riñones para su excreción (es decir, indicanuria). Otros productos de degradación del triptófano, como la cinurenina y la serotonina, también se excretan en la orina. El transporte tubular renal también es defectuoso, lo que contribuye a la aminoaciduria bruta. Los aminoácidos neutros también se encuentran en las heces.
La reabsorción de los péptidos puede compensar parcialmente la falta de transporte de aminoácidos en las personas con el trastorno de Hartnup, por lo que la variabilidad fenotípica es amplia, lo que puede ser resultado de una serie de factores: reabsorción diferencial, heterogeneidad alélica y genética, genes modificadores e ingesta dietética. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos, y se ha sugerido que el fenotipo de Hartnup se hace evidente cuando los factores ambientales o genéticos predisponen a los individuos a una falta de captación de aminoácidos. Oakley y Wallace informaron de un caso de enfermedad de Hartnup en un adulto, con la primera aparición de síntomas tras una lactancia prolongada y un aumento de la actividad física.