El inicio de la enfermedad suele producirse en la segunda o tercera década de la vida, pero puede presentarse en la infancia. Algunos pacientes son asintomáticos y nunca son diagnosticados. El síntoma de presentación más común es la aparición repentina de pérdida sensorial focal y debilidad muscular en la distribución de un solo nervio. En muchos casos, estos síntomas focales agudos se desencadenan por tensiones mecánicas en el nervio, como la compresión, el movimiento repetitivo o el estiramiento de las extremidades afectadas. Los nervios comúnmente afectados son el nervio peroneo en la cabeza del peroné, el nervio cubital en el codo, el nervio mediano en la muñeca, el plexo braquial y el nervio radial. Las manifestaciones clínicas causadas por estas mononeuropatías incluyen la caída del pie, el entumecimiento y la debilidad de la mano, la debilidad del brazo y la pérdida de sensibilidad en los dedos índice y pulgar o en la cara lateral de la mano. En el 50% de los casos, los pacientes se recuperan de estos episodios en unos pocos días o meses, pero otros tienen una recuperación incompleta y sufren déficits focales sensoriales y motores recurrentes. En casos raros, la plexopatía braquial con parálisis unilateral indolora del brazo y pérdida sensorial puede ser un síntoma de presentación. Ocasionalmente, pueden observarse alteraciones leves de las funciones de los nervios craneales. La ausencia de reflejos tendinosos profundos y la deformidad del pie cavo se observan en algunos pacientes, pero no en otros. El fenotipo de la HNPP suele evolucionar hacia una polineuropatía sensomotora simétrica en pacientes de edad avanzada. Muchos pacientes con HNPP se quejan de dolor difuso y fatiga severa. La HNPP puede causar una parálisis grave de las extremidades cuando los pacientes asintomáticos con diagnóstico desconocido de HNPP se enfrentan a actividades físicas extenuantes. Esto impone un riesgo catastrófico en una fracción de los pacientes con PNH.