El fosfato inorgánico (Pi) es un nutriente esencial para los organismos vivos. Desempeña un papel clave en diversos procesos biológicos, incluyendo la diferenciación de los osteoblastos y la mineralización del esqueleto. El mantenimiento de una adecuada homeostasis del Pi es un hecho crítico, ya que cualquier desviación de ese estado puede conducir a varios estados de enfermedad aguda y crónica e influir en el proceso de envejecimiento y en la duración de la vida. El nivel de Pi sérico se mantiene dentro de un estrecho margen mediante una compleja interacción entre la absorción intestinal, el intercambio con las reservas intracelulares y óseas, la reabsorción tubular renal y depende principalmente de la actividad de los cotransportadores Na/Pi. El Pi es abundante en la dieta y su absorción intestinal es eficiente y está mínimamente regulada. El riñón es uno de los principales reguladores de la homeostasis del Pi y puede aumentar o disminuir su capacidad de reabsorción de Pi para adaptarse a sus necesidades. De forma relevante, el Pi está emergiendo como una importante molécula de señalización capaz de modular múltiples funciones celulares mediante la alteración de las vías de transducción de señales, la expresión de genes y la abundancia de proteínas en muchos tipos de células. Sin embargo, se sabe poco sobre los eventos iniciales que implican la detección de cambios en las concentraciones séricas o locales de Pi y la subsiguiente cascada de regulación descendente. Anteriormente, aportamos pruebas de que el Pi inhibe la proliferación y la agresividad de las células del osteosarcoma humano U2OS, identificando la adenilato ciclasa, la integrina beta3, Rap1 y ERK1/2 como proteínas cuya expresión y función se ven afectadas de forma relevante en respuesta al Pi. Más recientemente, hemos demostrado que el Pi también es capaz de inducir la sensibilización de las células de osteosarcoma a la doxorrubicina de forma dependiente de p53 y a través de un mecanismo que implica la regulación a la baja de ERK1/2. Esta revisión resume los conocimientos actuales sobre el fosfato inorgánico como una nueva molécula de señalización específica en el hueso y otros tipos de células en los mamíferos y discute cómo la orientación de los niveles de Pi en los sitios locales podría representar una estrategia potencial para mejorar la terapia del osteosarcoma.