La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva. Las mutaciones en el gen Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma (FUS/TLS) causan un subconjunto de casos de ELA familiar y también están implicadas en la ELA esporádica. El FUS se localiza típicamente en el núcleo. Las mutaciones del FUS relacionadas con la ELA causan una mala localización citoplasmática y la formación de estructuras similares a gránulos de estrés. También se encontró una localización citoplasmática anormal de FUS en un subconjunto de casos de demencia frontotemporal (FTLD) sin mutaciones de FUS. Para entender mejor la función de FUS, realizamos pull-downs de FUS de tipo salvaje y mutante, seguidos de la identificación proteómica de las proteínas que interactúan. Los socios de interacción de FUS que identificamos están involucrados en múltiples vías, incluyendo la organización cromosómica, la transcripción, el empalme de ARN, el transporte de ARN, la traducción localizada y la respuesta al estrés. FUS interactuó con hnRNPA1 y Matrin-3, proteínas de unión a ARN cuyas mutaciones también fueron reportadas como causantes de ELA familiar, sugiriendo que hnRNPA1 y Matrin-3 pueden jugar roles patogénicos comunes con FUS. Las interacciones de FUS mostraron una variada dependencia del ARN. Numerosos socios de interacción de FUS que identificamos son componentes de los exosomas. Encontramos que el propio FUS estaba presente en los exosomas, lo que sugiere que la secreción de FUS podría contribuir a la propagación de célula a célula de la patología del FUS. Las proteínas que interactúan con el FUS fueron secuestradas en las inclusiones citoplasmáticas del FUS mutante, lo que podría conducir a su mala regulación o a la pérdida de su función, contribuyendo a la patogénesis de la ELA. Nuestros resultados proporcionan información sobre las funciones fisiológicas de FUS, así como sobre las vías importantes en las que FUS mutante puede interferir con los procesos celulares y contribuir potencialmente a la patogénesis de la ELA.