Aprobación ética
El protocolo de este ensayo clínico se ajustó a las directrices de la STRICTA y se ha descrito en detalle en otro lugar . Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Registro de Ensayos Clínicos de China (referencia: ChiECRCT-20140035) y se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de China (ChiCTR-ICR-14005411) el 31 de octubre de 2014 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la aleatorización.
Diseño del estudio
Se trató de un ensayo controlado aleatorizado, paralelo y multicéntrico de tres brazos para comparar la eficacia de los dos grupos de EA (EA débil y EA fuerte) con la EA simulada. Los pacientes fueron reclutados a través del reclutamiento en el hospital y anuncios con carteles, folletos y periódicos desde noviembre de 2014 hasta marzo de 2016.
Randomización y enmascaramiento
Después de un período de lavado de 2 semanas, los pacientes que cumplieron con nuestros criterios de inclusión fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos (EA fuerte, EA débil o EA simulada) en una proporción de 2:1:1 utilizando una secuencia de asignación aleatoria generada por ordenador a través del método de aleatorización por bloques estratificados de SAS versión 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA). En nuestro ensayo preliminar, descubrimos que el efecto de la EA fuerte era mejor que el de la EA débil. Además, el estudio anterior que investigó la eficacia de la acupuntura en comparación con la acupuntura mínima y la no acupuntura en pacientes con KOA también utilizó esta proporción de aleatorización 2:1:1 . Para tener en cuenta el bienestar de los pacientes, el método de grupos aleatorios se cambió de 1:1:1 a 2:1:1. También se ha modificado la proporción de aleatorización en el enlace de registro en el Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758).
La aleatorización fue realizada por un asistente de investigación independiente que no participó en ninguna otra sección de este estudio. Los acupuntores fueron informados de la asignación de tratamiento mediante confirmación por teléfono móvil, y la ocultación de la asignación no se reveló hasta que se informó del análisis de resultados final.
Los participantes inscritos sólo fueron informados de que recibirían una de las tres terapias de acupuntura; en consecuencia, no eran conscientes de su asignación de tratamiento. Los acupuntores podían tratar ambas rodillas si las dos estaban afectadas por la artrosis. Sin embargo, sólo se evaluó la rodilla más sintomática para la evaluación de resultados a lo largo del estudio. Los participantes, los evaluadores de resultados clínicos y los estadísticos estaban cegados a la aleatorización, ya que no era factible cegar a los acupuntores que administraban la EA.
Participantes
Se reclutó a un total de 450 pacientes con KOA de 5 hospitales de Wuhan, China: el Hospital Combinado de Medicina Tradicional China y Occidental afiliado al Colegio Médico Tongji de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong; el Tercer Hospital de Wuhan; el Hospital Central de Wuhan; el Hospital de la Unión afiliado al Colegio Médico Tongji de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong; y el Quinto Hospital de Wuhan. Se consideraron elegibles para su inclusión las personas de 50 años o más que cumplían los criterios clínicos de KOA formulados por el American College of Rheumatology (ACR). Se excluyeron los pacientes que hubieran experimentado alguna vez reacciones adversas a la acupuntura antes de nuestro estudio; que tuvieran comorbilidades, incluidas enfermedades cardiovasculares, cerebrales, hepáticas, renales o hematopoyéticas graves; que tuvieran otros trastornos que pudieran afectar a la rodilla (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis gotosa); que estuvieran embarazadas o intentaran quedarse embarazadas o estuvieran en período de lactancia; y que tuvieran antecedentes de enfermedad mental. Todos los participantes debían no tomar medicamentos analgésicos y EA 48 h antes de cada sesión de tratamiento.
Intervenciones
Las intervenciones del estudio fueron realizadas por acupuntores con al menos 3 años de experiencia clínica que eran practicantes de medicina china autorizados. Para garantizar la estandarización del protocolo de tratamiento, cada acupunturista de los cinco hospitales se sometió a una formación previa sobre el protocolo del estudio, completando el formulario de informe de casos, la técnica de tratamiento y la evaluación de los resultados por parte de los investigadores principales, que también supervisaron el proceso para este estudio clínico. Los tratamientos para los grupos de EA verdadera y EA simulada consistieron en diez sesiones de 30 minutos durante 2 semanas. Las evaluaciones de los participantes se realizaron al inicio y al final de la primera y la segunda semana de la fase de tratamiento.
Durante el período de estimulación de 30 minutos, los participantes estaban en posición supina con una almohada debajo de cada rodilla para apoyarse. Se utilizaron agujas estériles desechables (calibre 30 con un diámetro exterior de 0,32 mm y una longitud de 40 mm; Hwato, Suzhou, China). Los participantes de los grupos de EA fuerte y débil recibieron tratamiento en los mismos cuatro acupuntos de Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) y Xuehai (SP 10) de forma unilateral basándose en la teoría de los meridianos de la medicina tradicional china. Tras la desinfección local, se insertaron las agujas a una profundidad de 25 a 40 mm en sentido vertical. La sensación De qi se obtuvo mediante la elevación y el empuje combinados con el giro y la rotación de las agujas. (El de qi es la sensación que experimentan los pacientes en el lugar de las agujas, que incluye plenitud, pesadez, dolor sordo o calor, y es indicativa de una punción eficaz). A continuación, se aplicó la estimulación eléctrica utilizando un aparato EA (Shanghai Medical Electronic Instrument), con un par de electrodos que conectaban los puntos de acupuntura EX-LE 5 con ST 35, y otro par de electrodos que conectaban SP 10 con ST 34 . Los parámetros de estimulación fueron corriente continua, onda continua, frecuencia de 2 Hz y anchura de pulso de 0,5 ms, durante 30 minutos. Tras obtener la sensación de qi, los grupos de EA fuerte y EA débil recibieron una intensidad de estimulación diferente. El grupo de EA fuerte recibió la máxima intensidad de corriente tolerable entre 2 y 5 mA. El grupo de EA débil recibió una corriente de baja intensidad entre 0 y 0,5 mA. Una vez que se sentía la corriente, el participante informaba al acupuntor para que dejara de aumentar la corriente.
En el grupo de EA simulada, el número de puntos de acupuntura, el aparato de EA y los parámetros de estimulación fueron los mismos que en los grupos de EA verdadera. Sin embargo, las agujas utilizadas en el grupo de EA simulada eran finas y cortas (aguja de calibre 35 con un diámetro exterior de 0,20 mm y una longitud de 25 mm; Hwato, Suzhou, China). Las agujas se introdujeron sólo superficialmente en lugares que no eran puntos de acupuntura, cada uno de ellos a 2 cm de distancia de cada uno de los cuatro puntos de acupuntura, a una profundidad aproximada de 5 a 10 mm. Además, las agujas no se manipularon para evitar obtener la sensación de qi. La estimulación eléctrica se administró con la misma baja intensidad que en el grupo de EA débil. En los tres grupos, después de cada sesión, se retiraron todas las agujas y los electrodos de EA.
Mediciones de resultados
Los participantes completaron cuestionarios antes del tratamiento, después de 1 semana y después de 2 semanas. Las medidas de resultado primarias fueron la escala analógica visual (EAV) del dolor, el valor de CPM y las traducciones al chino del índice de osteoartritis de las Universidades de Western Ontario y McMaster (WOMAC).
La EAV utilizada en este estudio era una línea de 10 cm que iba de 0 (ausencia de dolor) a 10 (dolor máximo) que evaluaba la intensidad máxima del dolor en las últimas 24 horas. El índice WOMAC consta de tres dominios, a saber, el dolor (5 ítems), la rigidez (2 ítems) y la función física (17 ítems), y cada ítem se puntúa sobre la base de una escala de valoración numerable de Likert de 5 puntos que representa diferentes grados de intensidad (ninguno, leve, moderado, grave o extremo). La puntuación final del WOMAC se determina sumando las puntuaciones agregadas de las tres subescalas, que van de 0 a 96, y una puntuación mayor indica mayor dolor y disfunción. El WOMAC ha sido traducido y validado en chino.
En nuestro estudio actual, utilizamos la terminología «CPM» en lugar de «DNIC», porque el DNIC es una terminología utilizada en animales. La CPM representa la modulación inhibitoria descendente del dolor. Se puede evaluar cuando se aplican simultáneamente dos estímulos dolorosos, el estímulo «condicionante» que suele inhibir el estímulo «de prueba» . En este estudio, para medir la MPC, el acupuntor aplicó un filamento de von Frey de 180 g en el punto Ashi (punto de dolor) de la rodilla afectada dentro de un círculo de 1 cm de diámetro de tres a cinco veces. A continuación, se pidió al participante que marcara la intensidad del dolor en la EVA después de cada golpe. Los asistentes de investigación registraron el valor medio de las tres puntuaciones de la EAV como EAV1. A continuación, se pidió al participante que sumergiera la mano y la muñeca contralaterales en agua fría (de 10 a 12 °C) durante 1 minuto. A continuación, se registró la puntuación media de la EAV del dolor provocado por el filamento de von Frey en el mismo punto Ashi como EAV2. Las puntuaciones de la EAV se midieron inmediatamente después del estímulo condicionante, ya que los efectos de la MPC suelen ser de corta duración. Se calcularon los cambios porcentuales para el cambio en el CPM basándose en la siguiente fórmula CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100% , donde 0 indicaba que no había cambios y los valores más altos indicaban una inhibición del dolor más efectiva.
Los resultados secundarios incluían la escala de calificación del dolor numérico (NPRS) , la escala emocional (ES) y la intensidad del dolor presente (PPI) . Los asistentes de investigación ayudaron a los participantes a rellenar los instrumentos de encuesta al final del estudio de 2 semanas.
El asistente de investigación documentó los acontecimientos adversos graves y los efectos secundarios asociados al tratamiento con EA. También se pidió a los participantes que informaran de los efectos secundarios al final del estudio. Los funcionarios de la Oficina de Investigación Científica de los cinco hospitales formaron la Junta de Supervisión de Datos y Seguridad, que revisó y evaluó periódicamente los datos acumulados del estudio en cuanto a la seguridad de los participantes, la realización del estudio y el progreso.
Cálculo del tamaño de la muestra y análisis estadístico
Se realizó una estimación del tamaño de la muestra para detectar una diferencia mínima clínicamente importante (MCID) de 1,8 unidades en la puntuación del dolor de la EA (extrapolada de la MCID de 18 mm informada para la EA de 100 mm) . También se pretendía detectar una MCID de 6,7 unidades de la puntuación total de WOMAC identificada como la MCID para la osteoartritis (extrapolada de 7 unidades de MCID notificadas para la puntuación total normalizada de 0-100 de WOMAC) . Sin embargo, ninguna literatura informa de la MCID de la MPC en pacientes con KOA. Por lo tanto, calculamos el tamaño de la muestra basándonos en la EVA y la puntuación WOMAC. El tamaño de la muestra calculado, basado en una potencia de al menos el 80%, un 15% de abandonos y un nivel de significación del 5% de dos caras, dio una población necesaria de 67 sujetos. Setenta y cinco participantes en cada grupo nos darán hasta un 95% de potencia para detectar el efecto verdadero.
El plan de análisis estadístico fue completado y aprobado por el consejo de supervisión de datos y seguridad. Los análisis de las características basales y los resultados clínicos se basaron en la población por intención de tratar (ITT), que incluía a los participantes que habían sido asignados al azar y se habían registrado los datos basales (n = 292). Las características basales se presentaron como porcentajes para las variables categóricas y como media (DE) con IC del 95% para las variables continuas. Los datos perdidos se imputaron para cada grupo por separado, utilizando ecuaciones encadenadas con coincidencia de medias predictivas. Se completó un total de 20 conjuntos de datos imputados basados en el conjunto de datos brutos y, a continuación, se combinaron las estimaciones correspondientes utilizando las reglas de Rubin.
Se utilizaron regresiones lineales múltiples para comparar las diferencias significativas en los cambios medios con respecto a la línea de base entre los grupos para cada resultado y se ajustaron para las características básicas (sexo, edad, duración de la KOA e índice de masa corporal) y la puntuación del resultado de la línea de base. Se realizó una comparación entre grupos de EA fuerte y EA débil con EA simulada como control en el modelo lineal, así como la comparación de los grupos de EA fuerte y EA débil. Se utilizó un modelo de efectos mixtos para probar la significación del cambio del efecto entre dos puntos temporales cualesquiera en los diferentes grupos de tratamiento. Todos los análisis se realizaron utilizando R (versión 3.2.4; The R Foundation, Viena, Austria) y su paquete para ratones, y las diferencias se consideraron significativas si el valor P de dos colas era inferior a 0,05.