Abstract

El arsénico estimula la proliferación a niveles bajos e inhibe el crecimiento celular a concentraciones altas, mostrando un efecto bifásico en el proceso biológico. El efecto bifásico requiere que la concentración de arsénico se mantenga en un umbral adecuado para inhibir las células cancerosas durante la quimioterapia. La apoptosis puede ser un mecanismo primario relacionado con las propiedades duales del arsénico.

Palabras clave

arsénico, efecto bifásico, arsenismo endémico, carcinogénesis, quimioterapia

Destacados

• El arsénico es un carcinógeno que puede estimular la proliferación celular a bajos niveles.
• Además, el arsénico es un supresor del cáncer que inhibe el crecimiento celular a altas concentraciones.
• El papel biológico del arsénico muestra un efecto bifásico sobre el crecimiento celular.
• La apoptosis puede ser un mecanismo potencial relacionado con las propiedades duales del arsénico.

Comentario

El elemento arsénico (As) está ampliamente distribuido en la naturaleza, que a menudo se combina con oxígeno o azufre para formar compuestos. El arsénico está estrechamente asociado con el proceso biológico también. Sus características fisiopatológicas se incorporan en los siguientes aspectos: (a) el arsénico en dosis bajas estimula la proliferación celular y la carcinogénesis. Cuando se utilizó arsenito sódico para tratar células cancerosas humanas HepG2 o hepatocitos no tumorales HHI-5, encontramos que el porcentaje de muerte celular era negativo en la fase inicial, lo que significa que la dosis baja de arsenito promueve el crecimiento celular (Figura 1). El arsenito podía mejorar la viabilidad celular en un estrecho rango de concentraciones bajas. A medida que el nivel de arsenito se incrementaba hasta alcanzar un punto crítico, comenzaba a inhibir la proliferación y a acelerar la muerte celular. Este resultado también ha sido reportado por otros estudios. En diferentes regiones geológicas, la concentración de arsénico en el agua potable supera el contenido estándar (0,01mg/L) recomendado por la Organización Mundial de la Salud. Los residentes locales que beben agua enriquecida con arsénico sufren de arsenismo endémico. La incidencia del cáncer en varios órganos (por ejemplo, piel, pulmón, riñón, vejiga de la orina, hígado, etc.) en las zonas endémicas es significativamente mayor que en las regiones no endémicas. El arsénico ha sido identificado como carcinógeno humano por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer; (b) una alta concentración del arsénico inhibe el crecimiento celular. En la práctica clínica, los compuestos de arsénico (es decir, As2O3, As2S2, etc.) se utilizan habitualmente para eliminar las células cancerosas durante la quimioterapia. Además, el arsénico ha sido el medicamento de primera línea para el tratamiento de algunos cánceres como la leucemia y la neoplasia visceral sólida . A veces, los compuestos de arsénico se utilizan en combinación con otros fármacos para obtener el mejor efecto terapéutico. El arsénico no sólo induce el desarrollo del tumor, sino que también mata las células cancerosas como fármaco básico en el tratamiento clínico. El arsénico tiene propiedades duales de carcinógeno y supresor del cáncer. Así, se propone un nuevo concepto «efecto bifásico» para describir su papel bidireccional en el crecimiento celular.

Figura 1. Diagrama esquemático del efecto bifásico. El arsénico estimula la proliferación celular a bajas dosis, mientras que acelera la muerte celular a altas concentraciones

¿Cuál es el mecanismo exacto que da lugar a las propiedades duales del arsénico? Actualmente, no hay una respuesta clara para la pregunta. Sin embargo, los datos disponibles apoyan que la apoptosis juega un papel crucial. La apoptosis es un proceso suicida controlado por los genes y que consume energía para mantener la estructura del tejido. El equilibrio entre las competencias apoptóticas y antiapoptóticas no sólo determina la viabilidad de las células, sino que también afecta directamente a la función de los tejidos. Hasta ahora, la apoptosis se ha considerado como el principal mecanismo de conexión entre la carcinogénesis y la supresión del cáncer. Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAPs) tienen una poderosa función en la regulación de la supervivencia celular y el control de la cascada de apoptosis. Además, la expresión de las IAPs está modulada por múltiples factores nucleares, como NF-kappa B, FoxA2, C/EBP-beta, etc. La relación entre el arsénico y la apoptosis merece una cuidadosa investigación. Necesitamos más evidencias para demostrar que (a) las dosis bajas de arsénico inhiben la apoptosis y estimulan la proliferación celular. Es bien sabido que la carcinogénesis tiene que superar la resistencia de la apoptosis; (b) el arsénico en dosis altas desencadena la apoptosis y mata las células cancerosas. La estrategia central para el tratamiento del cáncer es inducir la apoptosis de las células cancerosas. Una hipótesis razonable es que el arsénico inhibe la apoptosis a bajas concentraciones, mientras que promueve la apoptosis a altas concentraciones. También se especula que las PAI y su red reguladora pueden ser responsables de las propiedades duales del arsénico.

Una exploración sobre el efecto bifásico del arsénico (arseniuro) tiene especial importancia en el tratamiento clínico del cáncer. Cuando el compuesto de arsénico se administra junto con otros medicamentos, la dosis de los compuestos de arsénico suele reducirse. Debido a las propiedades duales del arsénico, debemos evaluar el valor medicinal del compuesto de arsénico mientras se toman los medicamentos en combinación. En este momento, la concentración local de arseniuro debe mantenerse en un nivel específico para inducir la apoptosis de las células cancerosas. De lo contrario, el arseniuro puede promover la proliferación de las células cancerosas. No hay ningún efecto terapéutico, incluso un resultado opuesto. Por lo tanto, tenemos que considerar la respuesta bidireccional del arseniuro, especialmente en combinación con otros fármacos. ¿Cuál es el umbral exacto para que el arseniuro inhiba el tumor? ¿Cómo administrar el arseniuro para alcanzar la concentración umbral y mantenerla constante? ¿Cuáles son los biomarcadores razonables para controlar la concentración de arseniuro en la sangre? Hasta ahora no ha habido respuestas para las preguntas anteriores. Las características biológicas del arsénico también plantean un nuevo tema para la toxicología. En la definición tradicional de toxicología, la muerte de las células o el aumento de la tasa de mortalidad se considera generalmente como un comportamiento toxicológico. Sin embargo, potenciar la proliferación de las células cancerosas también es tóxico para el organismo. Así que el comportamiento del arsénico en dosis bajas es otro aspecto de la toxicología. Tal vez pueda definirse como toxicología inversa o toxicología inversa. Actualmente, trabajamos en marcadores moleculares que pueden estimar la concentración de arsénico en la sangre y evaluar su efecto terapéutico. La leucemia y los tumores sólidos pueden requerir diferentes concentraciones de medicamentos con arsénico (4). Se necesitan ensayos clínicos en muestras de gran tamaño para comprobar el verdadero papel del arseniuro en el tratamiento de diversos cánceres. Además, la cuantificación del estado funcional de las células es el objetivo actual.

En resumen, el arsénico tiene un efecto bifásico sobre el crecimiento celular, que se manifiesta por la proliferación a niveles bajos y la inhibición a concentraciones altas. Debido al efecto bifásico, debe mantenerse un umbral de concentración de arsénico para eliminar las células cancerosas durante el tratamiento del cáncer. De lo contrario, el arseniuro puede estimular la proliferación de las células cancerosas, consiguiendo un efecto inverso. Los estudios preliminares revelan que la familia de las IAPs antiapoptóticas y su red reguladora desempeñan un papel importante en la biología del arsénico. La apoptosis puede ser un mecanismo esencial relacionado con las propiedades duales del arsénico.

Declaración de intereses

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por «La Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China», proyecto número 81773367. Agradecemos las sugerencias y consejos del profesor Yang Jianbo en la preparación del manuscrito.

1. Yedjou C, Tchounwou P, Jenkins J, McMurray R (2010) Mecanismos básicos de la apoptosis inducida por trióxido de arsénico (ATO) en células de leucemia humana (HL-60). J Hematol Oncol 3: 28.
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5. Varfolomeev E, Blankenship JW, Wayson SM, Fedorova AV, Kayagaki N, et al. (2007) Los antagonistas de IAPs inducen la autoubiquitinación de c-IAPs, la activación de NF-kappaB y la apoptosis dependiente de TNFalpha. Cell 131: 669-681.