De los componentes del componente de ARN de la telomerasa (TERC), uno de los más importantes es el dominio H/ACA de la caja. Este dominio H/ACA es responsable de la maduración y estabilidad de TERC y, por tanto, de la telomerasa en su conjunto. La ribonucleoproteína H/ACA de los mamíferos contiene cuatro subunidades proteicas: disquerina, Gar1, Nop10 y Nhp2. Se ha demostrado que las mutaciones en Nop10, Nhp2 y disquerina1 conducen a síntomas similares a los de la DKC.
Ligada al XEdit
La forma mejor caracterizada de disqueratosis congénita es el resultado de una o más mutaciones en el brazo largo del cromosoma X en el gen DKC1. Esto da lugar a la forma recesiva ligada al cromosoma X de la enfermedad, en la que la principal proteína afectada es la disquerina. De las cinco mutaciones descritas por Heiss y sus colegas en Nature Genetics, cuatro eran polimorfismos de un solo nucleótido, todos ellos con el resultado de un cambio de aminoácidos altamente conservados. Uno de los casos era una deleción dentro del marco que provocaba la pérdida de un residuo de leucina, también conservado en los mamíferos. En tres de los casos, los aminoácidos específicos afectados (fenilalanina, prolina y glicina) se encuentran en el mismo locus en humanos que en la levadura (S. Cerevisiae) y la rata parda (R. Norvegicus). Esto establece la conservación de la secuencia y la importancia de la disquerina dentro de los eucariotas. La naturaleza relevante de la disquerina en la mayoría de las especies es catalizar la pseudouridilación postranscripcional de uridinas específicas que se encuentran en los ARN no codificantes, como el ARN ribosómico (ARNr). Se sabe que Cbf5, el análogo de la disquerina humana en la levadura, está relacionado con el procesamiento y la maduración del ARNr. En humanos, esta función puede atribuirse a la disquerina. Por lo tanto, la forma de esta enfermedad ligada al cromosoma X puede dar lugar a problemas específicos relacionados con el ARN disfuncional y quizás a un fenotipo más grave. En los vertebrados, a diferencia de los eucariotas unicelulares, la disquerina es un componente clave del componente de ARN de la telomerasa (TERC) en forma de motivo H/ACA. Esta variedad ligada al cromosoma X, al igual que las mutaciones Nop10 y Nhp2, demuestra un acortamiento de los telómeros como resultado de una menor concentración de TERC.
Autosómica dominanteEditar
3 genes: TERC, TERT, TINF2La evidencia que apoya la importancia del dominio H/ACA en la telomerasa humana es abundante. Al menos un estudio ha demostrado que estas mutaciones afectan a la actividad de la telomerasa al afectar negativamente al ensamblaje del pre-RNP y a la maduración del ARN de la telomerasa humana. No obstante, es de suponer que existan mutaciones que afecten directamente a los componentes del ARN de la telomerasa y que también causen un envejecimiento prematuro o síntomas similares a los de la DKC. De hecho, se han estudiado tres familias con mutaciones en el gen TERC humano con resultados intrigantes. En dos de estas familias, había dos polimorfismos de un solo nucleótido específicos de la familia, mientras que en la otra persistía una deleción a gran escala (821 pares de bases de ADN) en el cromosoma 3 que incluye 74 bases que codifican una sección del dominio H/ACA. Estas tres mutaciones diferentes dan lugar a una forma leve de disqueratosis congénita que sigue exclusivamente un patrón de herencia autosómico dominante. El encanecimiento prematuro, la pérdida precoz de dientes, la predisposición al cáncer de piel y el acortamiento de la longitud de los telómeros siguen siendo características de esta enfermedad.
Autosómica recesivaEditar
6 genes:El verdadero fenotipo de los individuos con DKC puede depender de la proteína que haya sufrido una mutación. Una mutación autosómica recesiva documentada en una familia portadora de DKC se ha encontrado en Nop10. En concreto, la mutación es un cambio de base de citosina a timina en una región altamente conservada de la secuencia de Nop10. Esta mutación, en el cromosoma 15, da lugar a un cambio de aminoácidos de arginina a triptófano. Los individuos homocigóticos recesivos muestran los síntomas de disqueratosis congénita en su totalidad. En comparación con los individuos normales de la misma edad, los enfermos de DKC tienen telómeros de una longitud mucho más corta. Además, los heterocigotos, aquellos que tienen un alelo normal y otro que codifica la enfermedad, también muestran telómeros relativamente acortados. Se determinó que la causa de esto es una reducción de los niveles de TERC en aquellos con la mutación Nop10. Con los niveles de TERC reducidos, se supone que el mantenimiento de los telómeros, especialmente en el desarrollo, se resiente en consecuencia. Esto llevaría al acortamiento de los telómeros descrito.
Las mutaciones Nhp2 son similares en su caracterización a la Nop10. Estas mutaciones también son autosómicas recesivas y se reconocen tres polimorfismos específicos de un solo nucleótido que dan lugar a disqueratosis congénita. Además, al igual que Nop10, los individuos con estas mutaciones en Nhp2 presentan una reducción en la cantidad del componente de ARN de la telomerasa (TERC) presente en la célula. De nuevo, se puede suponer que una reducción del TERC da lugar a un mantenimiento aberrante de los telómeros y, por tanto, a un acortamiento de los mismos. Los homocigotos recesivos para las mutaciones en Nhp2 muestran telómeros más cortos en comparación con los individuos normales de la misma edad.