La capacidad angiogénica del tejido local regula críticamente la respuesta a la lesión isquémica. Se ha demostrado que la producción elevada de especies reactivas de oxígeno, comúnmente asociada a la lesión isquémica, promueve la fosforilación del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2), un regulador crítico de la angiogénesis. Datos anteriores de nuestro laboratorio demostraron que la disminución de los niveles del antioxidante glutatión aumenta positivamente la angiogénesis isquémica. Aquí, buscamos determinar la relación entre los niveles de glutatión y el estrés oxidativo en la señalización de VEGFR2. Revelamos que la disminución de la proporción de GSH a GSSG con diamida conduce a un aumento de la proteína S-glutatión, el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), y el aumento de la activación de VEGFR2. Sin embargo, el aumento de ROS por sí solo fue insuficiente para activar el VEGFR2, mientras que las ROS potenciaron la activación del VEGFR2 estimulada por el VEGF a niveles suprafisiológicos. También encontramos que la inhibición de la actividad de la glutatión reductasa es suficiente para aumentar la activación de VEGFR2 y sensibiliza a las células a la activación de VEGFR2 dependiente de ROS. En conjunto, estos datos sugieren que la regulación de la relación GSH:GSSG celular regula críticamente la activación de VEGFR2. Este trabajo representa un primer paso importante para separar los eventos de señalización mediada por tioles de la señalización dependiente de ROS.