El correlato clínico del hipercortisolismo crónico es el síndrome de Cushing (SC). Tras excluir una causa iatrogénica (administración de glucocorticoides), dos métodos de laboratorio fiables para establecer el diagnóstico son (i) la medición del cortisol «libre» (no metabolizado) en una muestra de orina de 24 horas (UFC) y (ii) la prueba de dexametasona (Dex) a dosis bajas (1 o 1,5 mg). Para esta última, se toma Dex por vía oral a medianoche y se mide el cortisol plasmático a las 8 a.m. En los normales y en ausencia de SC, el cortisol matutino (200-650 nmol/L) se suprime a <80 nmol/L. En el SC endógeno de todas las causas, la supresión del cortisol por Dex está ausente o es incompleta. En pacientes con depresión mental severa o estrés, la supresión también puede ser incompleta («falsos positivos»). Sin embargo, la UFC es normal o sólo está ligeramente aumentada en este último grupo, mientras que siempre está marcadamente aumentada en el SC clínicamente aparente. En el SC, la UFC aumenta proporcionalmente más que el cortisol plasmático porque la proteína plasmática fijadora de cortisol (transcortina) sólo puede fijar unos 500 nmol/L de cortisol. El cortisol unido a la proteína no es excretado por el riñón. Tras establecer el diagnóstico de SC, la diferenciación entre su origen hipofisario (aprox. 70%), adrenocortical (aprox. 20%) o «ectópico» (producción de ACTH por tumores no hipofisarios) (aprox. 10%) se realiza mediante la medición de ACTH en plasma, una prueba de inyección de hormona liberadora de corticotropina (con medición de ACTH/cortisol en plasma) y una prueba de supresión con dosis altas de Dex (8 mg o más). El hipocorticolismo crónico puede ser primario (enfermedad suprarrenal, enfermedad de Addison) o secundario (trastorno hipofisario o hipotalámico). La medición de UFC no es un método establecido para confirmar el hipocortisolismo porque la mayoría de los métodos analíticos son demasiado inespecíficos e insensibles en el rango subnormal. El cortisol plasmático bajo o subnormal más la ACTH elevada es el sello distintivo de la enfermedad de Addison. La inyección de altas dosis de ACTH no conduce a un aumento del cortisol plasmático en estos pacientes. Un cortisol claramente subnormal más una ACTH baja demuestra un hipocortisolismo secundario. Sin embargo, las formas leves con cortisol plasmático bajo y normal son más difíciles de probar. Para confirmar el diagnóstico son necesarias las llamadas pruebas «dinámicas» que estimulan todo el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (prueba de hipoglucemia insulínica o prueba de la metirapona). Los pacientes con hipocortisolismo, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, deben ser tratados de forma permanente o sólo en situaciones de estrés con hidrocortisona, a menos que puedan morir tras pasar el estado clínico de una «crisis suprarrenal».