El término desmoplasia (de la palabra griega desmos, encadenar o restringir; y plasis, formación), ha sido utilizado por los patólogos durante más de un siglo en referencia a la formación de tejido conectivo excesivo alrededor del carcinoma invasivo, principalmente pero no exclusivamente de la mama (1). Los tejidos desmoplásicos se caracterizan por alteraciones del estroma tumoral que pueden ir desde una abundancia de elementos celulares como fibroblastos, células vasculares y células inmunitarias con poca matriz extracelular (MEC) hasta la presencia de una abundante MEC rica en colágeno con un mínimo de células, principalmente fibroblastos y miofibroblastos. Inicialmente se consideraba que representaba una condensación de las fibras de colágeno preexistentes, pero en realidad la desmoplasia es el resultado de una mayor síntesis de proteínas de la MEC y de colágeno por parte de las células del estroma, como los miofibroblastos (2). La presencia de desmoplasia en los tumores agresivos resultaba contradictoria, dado que una MEC densa representa una barrera contra la invasión y la metástasis del cáncer. Por lo tanto, se consideró que se trataba de una reacción y una respuesta del tejido del huésped contra las células cancerosas invasivas y, en consecuencia, se denominó «respuesta o reacción desmoplásica».

Esta idea, sin embargo, fue cuestionada a finales de la década de 1980, cuando la presencia de tejido desmoplásico en la mama normal se hizo notar en los estudios de mamografía realizados en mujeres sometidas a cribado por riesgo de cáncer de mama. Los tejidos desmoplásicos se detectaron radiográficamente como áreas más densas que la grasa y se denominaron densidades mamográficas (3-5). La alta densidad mamográfica es uno de los factores de riesgo más fuertes para el desarrollo del cáncer de mama y se asocia con variantes comunes de susceptibilidad al cáncer de mama (6).

El descubrimiento de que las lesiones desmoplásicas pueden estar presentes en ausencia de células tumorales sugiere que la desmoplasia puede no ser -como se pensaba inicialmente- una reacción a las células malignas invasivas, sino una condición preexistente que favorece el desarrollo de una neoplasia. Sin embargo, no ha habido ninguna explicación sólida que apoye esta posibilidad.

En este número de Cancer Discovery, DeFilippis y sus colegas (7) proporcionan algunas pistas sobre esta interesante cuestión. Tras aislar y propagar fibroblastos de biopsias de mama libres de enfermedad realizadas en mujeres con baja (25%-50%) densidad mamográfica y alta (>75%) densidad mamográfica, estos investigadores observaron inicialmente que cuando estas células se cultivaban in vitro en condiciones que promovían la diferenciación adipocítica, los fibroblastos de biopsias con alta densidad mamográfica acumulaban significativamente menos grasa que los fibroblastos de biopsias con baja densidad mamográfica. Esta observación les llevó a examinar la expresión de CD36 (también conocida como translocasa de ácidos grasos), una proteína de membrana implicada en el transporte de ácidos grasos de cadena larga (8). No es de extrañar que encontraran una menor expresión de CD36 en los fibroblastos de las biopsias de mama con alta densidad mamográfica. Sin embargo, las alteraciones en el transporte de lípidos no fueron los únicos cambios observados en estos fibroblastos con baja expresión de CD36. Sintetizaban una mayor cantidad de colágeno intersticial (tipo 1), fibronectina y osteopontina. Curiosamente, descubrieron que los fibroblastos aislados de tejidos cancerosos invasivos (fibroblastos asociados al carcinoma) tenían el mismo fenotipo metabólico que los fibroblastos aislados de mama normal con alta densidad mamográfica, caracterizados por una baja expresión de CD36, una deficiencia en la acumulación de grasa y un aumento en la síntesis de ECM. En apoyo de la relevancia de estas observaciones in vitro para el cáncer de mama humano, los autores extrajeron 6 conjuntos de datos de expresión génica públicos e independientes y encontraron una disminución de la expresión de ARNm de CD36 en los tejidos de carcinoma ductal invasivo en comparación con el tejido normal. Los datos se confirmaron luego al mostrar una disminución de la expresión de la proteína CD36 en biopsias de mama sin cáncer con alta densidad mamográfica y en secciones tumorales de mujeres con cáncer de mama triple negativo. Es importante destacar que observaron que la supresión de la expresión de CD36 no se limitaba a los fibroblastos, sino que incluía a los adipocitos, los macrófagos y las células endoteliales. Sin embargo, la correlación no significa causa-efecto. Para abordar este aspecto, los autores siguieron utilizando la ganancia y la pérdida de función en células cultivadas y estudios en ratones CD36 KO para demostrar que este único producto génico controla la adipogénesis y el depósito de ECM y es suficiente y necesario para producir en el estroma de la glándula mamaria los 2 cambios fenotípicos característicos de la densidad mamaria. Por ejemplo, informan de una disminución significativa de la acumulación de grasa y un aumento de la deposición de colágeno y fibronectina en las glándulas mamarias de los ratones CD36 KO en comparación con los ratones WT.

Hay dos observaciones novedosas e intrigantes en este artículo. La primera es la observación de que la represión de CD36 se observó no sólo en el estroma adyacente y asociado a un carcinoma ductal invasivo, sino también en el estroma del tejido mamario con un alto porcentaje de densidad mamaria en ausencia de células malignas detectables. Esto sugiere que el desarrollo de un estroma desmoplásico por supresión de CD36 puede no ser una respuesta reactiva a la presencia de células tumorales, sino que puede representar un cambio anterior al desarrollo de una neoplasia. El concepto de que los cambios fenotípicos en el microambiente pueden influir e incluso dominar los cambios genotípicos en las células malignas fue propuesto por primera vez por Weaver y Bissell (9) cuando demostraron la reversión del fenotipo maligno de las células de cáncer de mama humano en cultivo tridimensional e in vivo mediante anticuerpos bloqueadores de integrinas. Este concepto fue ampliado posteriormente por Kaplan, Rafii y Lyden (10), quienes demostraron que los cambios fenotípicos en los pulmones de los ratones, caracterizados por un aumento de la deposición de fibronectina y la agrupación de células derivadas de la médula ósea, preceden y son indispensables para las etapas iniciales de la metástasis, en el proceso de formación del nicho premetastásico. Aquí los autores llevan el concepto más allá al aportar datos que sugieren que los cambios fenotípicos en el microambiente pueden preceder a la transformación maligna. Sin embargo, la pregunta fundamental que aún no tiene respuesta es si dichos cambios participan activamente en el inicio y la progresión de los tumores. Hay pruebas de que esto puede ser así. Otros investigadores han demostrado que los ratones transgénicos propensos a desarrollar tumores mamarios (MMTV-PyMT) cruzados con ratones que sobreexpresan colágeno (Col1a1) tienen una mayor incidencia de formación de tumores y desarrollan tumores más agresivos con mayor angiogénesis y metástasis (11) y que los ratones deficientes en la síntesis de adiponectina (Apn nulo) tienen tumores que crecen más agresivamente (12). Actualmente se desconoce si la pérdida de expresión de CD36 en ratones cruzados con ratones transgénicos propensos al cáncer de mama tendrá un efecto similar. Tampoco se sabe si los ratones CD36 KO desarrollarían tumores mamarios con el tiempo en ausencia de cualquier otro acontecimiento.

Un segundo hallazgo novedoso en el informe de DeFilippis y colegas (7) es que la represión de CD36 en el tejido desmoplásico no se limitaba a los fibroblastos, sino que también se observaba en otras células estromales de origen mesenquimal (adipocitos) y hematopoyético (endotelial, macrófagos). Esto sugiere que el origen de este evento represivo está en las células madre poco diferenciadas o multipotentes presentes en el tejido mamario. Lo que desencadena dicho cambio en estas células sólo puede especularse en la actualidad.

Por último, las observaciones realizadas por DeFilippis y sus colegas (7) plantean interesantes cuestiones sobre el mecanismo por el que un estroma desmoplásico promovería la formación de cáncer. El aumento de la acumulación de colágeno y fibronectina es lógico en el contexto de los trabajos de Levental y Weaver y sus colegas (13), que han demostrado que la presencia de una matriz rica en colágeno «rígida» inicia señales a través de mecanosensores que afectan a la expresión de genes implicados en la diferenciación y la malignidad. También es coherente en el contexto del nicho premetastásico en el que se ha demostrado que la deposición de fibronectina precede a la localización de las células tumorales circulantes. Sin embargo, la disminución de la acumulación de grasa puede ser contraintuitiva, teniendo en cuenta la reciente evidencia de que los adipocitos pueden tener actividad protumorigénica y que la obesidad es un factor de mal pronóstico en el cáncer (14). Este aspecto merece una mayor investigación.

El último aspecto que plantean DeFilippis y sus colegas (7) es si nuestra capacidad de controlar y reexpresar CD36 en el estroma mamario podría prevenir la aparición del cáncer. Podríamos prever que dicha capacidad sería beneficiosa para las mujeres libres de cáncer con un alto porcentaje de densidad mamográfica. Como señalan los autores, la expresión de CD36 puede ser aumentada por agentes como la aspirina, la dexametasona, las estatinas o el anticuerpo anti-TNF-α totalmente humano adalimumab in vitro y por el tamoxifeno in vivo. La prueba de uno (o varios) de estos agentes en estudios clínicos sería interesante, pero requeriría la identificación de un agente carente de toxicidad significativa cuando se administra crónicamente durante años, y la disponibilidad de un modelo fiable para probar tal hipótesis en un entorno preclínico. Los ratones CD36 KO pueden proporcionar una herramienta de este tipo.

En resumen, el artículo de DeFilippis y sus colegas (7) lleva el concepto de que el microambiente puede desempeñar un papel dominante en el cáncer al siguiente nivel, al demostrar que los cambios fenotípicos en múltiples células del estroma bajo una única proteína reguladora pueden preceder a la aparición de células tumorales. Está claro que la desmoplasia no es sólo una respuesta a la presencia de células tumorales invasivas. También crea un nicho para las células cancerosas.

• Recibido el 20 de julio de 2012.
• Aceptado el 20 de julio de 2012.

• ©2012 American Association for Cancer Research.