Degradación asociada al retículo endoplásmico

Introducción

La degradación asociada al retículo endoplásmico (ERAD) es el proceso que se refiere a la identificación de proteínas localizadas en el retículo endoplásmico (RE) y su destrucción citosólica. Una de las tareas más importantes de la ERAD es ayudar a la degradación selectiva de las proteínas mal plegadas que entran en la vía secretora. Si estas proteínas mal plegadas no se eliminan, pueden acumularse en el RE, limitando su capacidad de plegado mediante el secuestro de chaperonas del RE o mediante su agregación. Además, la acumulación de proteínas mal plegadas en el RE puede desencadenar una respuesta de estrés celular que puede conducir a la apoptosis si no se mitiga (Fribley et al., 2009). Por lo tanto, la destrucción intracelular cuidadosamente controlada de las proteínas por parte de la ERAD ayuda a prevenir la toxicidad asociada a las proteínas secretoras plegadas de forma aberrante y su potencial efecto perjudicial sobre la homeostasis celular.

Muchas enfermedades humanas están asociadas a la vía de la ERAD. Algunas de estas enfermedades se producen debido a mutaciones en las proteínas secretoras que dan lugar a un mal plegamiento de las proteínas y que las convierten en sustratos de la ERAD. Una enfermedad de esta clase es la enfermedad de Gaucher, un trastorno de almacenamiento lisosomal (Ron y Horowitz, 2005; Futerman y van Meer, 2004). En otros casos, la maquinaria de ERAD puede ser demasiado eficiente y eliminar prematuramente proteínas que eventualmente podrían plegarse. Por ejemplo, la variante ∆F508 del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que se pliega lentamente, es degradada prematuramente por la ERAD, dando lugar a la fibrosis quística (Jensen et al., 1995; Ward et al., 1995). Otras enfermedades humanas están asociadas a mutaciones en la ERAD o en la propia maquinaria de control de calidad. Por ejemplo, las mutaciones que afectan a la glicosilación ligada al N (una modificación postraduccional del RE vinculada al control de calidad y a la ERAD) pueden causar diversos síntomas, como dismorfia, encefalopatía y trastornos orgánicos (Imbach et al., 1999; Freeze et al., 2014). En conjunto, un número creciente de enfermedades humanas, incluyendo enfermedades neurológicas, respiratorias, cardiovasculares y hepáticas, entre muchas otras (Guerriero y Brodsky, 2012; Jucker y Walker, 2013) están relacionadas con la ERAD y el control de calidad de las proteínas en la vía secretora.

La función de la vía secretora se dilucidó en la década de 1970 y principios de 1980. Esta vía puede describirse a grandes rasgos como un puerto de entrada (el RE), entidades intermedias (el complejo de Golgi y las vesículas) y un puerto de salida (la membrana plasmática o el espacio extracelular). Sin embargo, como comentamos a continuación, los orgánulos secretores y las vesículas intermedias no se limitan a proporcionar una ruta para que las proteínas salgan de la célula o se incrusten en las bicapas lipídicas de los orgánulos o la membrana plasmática. Por el contrario, estos compartimentos desempeñan un papel fundamental en la preparación de las proteínas secretoras para su exportación y en su control de calidad. La investigación sobre este tema comenzó con el uso pionero de Palade de los radioisótopos para esbozar la vía (Palade, 1975), el desarrollo innovador de Blobel de un sistema libre de células para descubrir las primeras señales y receptores de secreción (Blobel y Dobberstein, 1975), y la elegante aplicación de Schekman de la genética de la levadura para caracterizar los componentes que constituyen la vía secretora (Novick et al., 1980). A mediados de la década de 1980, muchos grupos de investigación se centraron en determinar cómo los componentes específicos median el tráfico selectivo y no selectivo de proteínas a través del RE (Pelham, 1989; Pfeffer y Rothman, 1987; McCracken y Kruse, 1989). Cada vez más pruebas indicaban que las proteínas mutadas de importancia médica se acumulaban en el RE (Hurtley y Helenius, 1989; McCracken et al., 1989), y que las proteínas mutadas que normalmente pasan por el RE eran aparentemente volteadas (Cheng et al., 1990; Needham y Brodsky, 2013). Pronto quedó claro que las proteínas mutadas del RE se degradaban (McCracken y Kruse, 1993; Finger et al., 1993; Hampton y Rine, 1994; Klausner y Sitia, 1990). Dado que las enzimas lisosomales/vacuolares eran prescindibles para este evento, era tentador especular que la degradación tenía lugar dentro del RE. Sin embargo, no había evidencia de un sistema de control de calidad proteolítico alojado dentro del RE. Debido a la incertidumbre que rodea a la naturaleza de la proteasa, denominamos a este proceso degradación asociada al RE, o ERAD (McCracken y Brodsky, 1996).

A través del uso de la genética de la levadura y los sistemas de células de mamíferos, y mediante el empleo de herramientas tanto in vivo como in vitro, surgieron pruebas convincentes de que el proteasoma citosólico proporciona la actividad proteolítica para la ERAD (Werner et al., 1996; Hiller et al., 1996; McCracken et al., 1996; Jensen et al., 1995; Ward et al., 1995; Wiertz et al., 1996a; Sommer y Jentsch, 1993). Este descubrimiento fue toda una sorpresa. Aunque las proteínas integrales de membrana en el RE podían acceder a una proteasa citosólica, era inesperado que las proteínas solubles secretadas también pudieran ser degradadas por el proteasoma. La solución a este problema fue que las proteínas solubles fueran reconocidas dentro del RE y luego devueltas al citosol a través de un evento denominado «retrotranslocación» o «dislocación». A lo largo de los años siguientes, se ha dedicado un esfuerzo importante a comprender cómo se seleccionan diversos sustratos de la ERAD, se retrotranslocan y se dirigen al proteasoma.

Al final, resultó evidente que la ERAD representaba «una ruta no convencional» (retrotranslocación desde el RE) hacia un «destino familiar» (degradación de proteínas mal plegadas por el proteasoma citosólico) (Werner et al., 1996; Hiller et al., 1996). Dado que los defectos en la vía de la ERAD mostraron efectos sintéticos y negativos cuando se desactivaron las vías de respuesta al estrés del RE (Travers et al., 2000), también quedó claro que la ERAD era uno de los dos componentes críticos que mantienen la homeostasis del RE, siendo el otro la respuesta a las proteínas no plegadas (UPR) (Walter y Ron, 2011). Juntos, la ERAD y la UPR minimizan los efectos potencialmente perjudiciales del mal plegamiento de las proteínas en la vía secretora. Sin embargo, la vía de la ERAD y los mecanismos similares a la ERAD también regulan la estabilidad (y, por tanto, la actividad) de las proteínas funcionales de tipo salvaje en la vía secretoria (Chen et al., 2011a; Hampton, 2002; Lemberg, 2013) y también pueden ser secuestrados por patógenos (Noack et al., 2014).

En este artículo, proporcionaremos una visión general de los procesos que dan forma a una proteína secretora mientras viaja a través de la vía secretoria temprana. Durante este viaje, las proteínas secretoras muestran señales que son exploradas por numerosos socios de unión. Estas señales no sólo dictan si una proteína entrará en el RE, sino también si debe ser modificada postraduccionalmente y transportada a compartimentos posteriores de la vía secretora, o si por el contrario debe ser degradada. Descifrar este «código de control de calidad» es una tarea crítica que realizan diligentemente los mecanismos de control de calidad de las proteínas del RE y la ERAD. Cabe señalar que la mayor parte de la información sobre la función de la vía secretora y los mecanismos de control de calidad se ha obtenido mediante el uso tanto de la levadura Saccharomyces cerevisiae como de las células de mamífero. Como era de esperar, el sistema de los mamíferos es más complejo y, por tanto, hay más enzimas y chaperonas implicadas en cada proceso, y los procesos ERAD-L, ERAD-C y ERAD-M, que se definieron en la levadura, están poco definidos en las células de mamíferos. Sin embargo, los procesos generales están muy conservados y los ortólogos de los genes más relevantes implicados en estos procesos se encuentran en ambos organismos. Aquí discutimos ambos sistemas, proporcionamos el nombre de los ortólogos cuando están disponibles, y señalamos las diferencias entre ambos modelos cuando son relevantes.

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