La determinación fiable del Ratio Normalizado Internacional (INR) es obligatoria para el control del tratamiento anticoagulante oral. La determinación del INR se basa en un modelo de calibración adoptado por la OMS . En un artículo reciente, Attermann argumentó que la inexactitud del INR se debe a las suposiciones erróneas del modelo de calibración. Hay que tener en cuenta que es probable que otros factores influyan en la fiabilidad del INR mucho más que los fallos del método estadístico establecido (Tabla 1). Aquí nos gustaría comentar los argumentos de Attermann.

En el modelo de la OMS, el índice de sensibilidad internacional (ISI) desempeña un papel fundamental. El ISI del primer preparado de referencia internacional (PIR) 67/40 es 1,0 por definición. Attermann argumentó que el ISI de todos los demás sistemas de TP, incluidos todos los estándares internacionales secundarios, no se conoce, sino que simplemente se estima con un error estadístico incorporado. En las directrices de la OMS, el INR se define de la siguiente manera «Para una muestra dada de plasma o de sangre total de un paciente en tratamiento anticoagulante oral a largo plazo, un valor calculado a partir de la relación del tiempo de protrombina utilizando un sistema de tiempo de protrombina con un ISI conocido según la fórmula INR = (PT/MNPT)ISI». La palabra «conocido» en esta definición no significa que no haya incertidumbre estadística, sino que se refiere al hecho de que la estimación del ISI debe conocerse para determinar el INR. Según esta definición, existe una incertidumbre intrínseca en el INR. Por tanto, el INR no es exacto, sino una aproximación suficientemente fiable en términos clínicos. La definición anterior de INR es idéntica a la definición dada por Kirkwood .

Attermann argumentó que el INR debería definirse de una manera diferente, a saber, como la relación de TP que se habría obtenido si los mismos plasmas se hubieran probado utilizando el primer IRP 67/40 con el método del tubo basculante manual. La definición alternativa de Attermann del INR no puede utilizarse en la práctica diaria porque el primer IRP 67/40 ya no está disponible. Además, hay que tener en cuenta que el primer IRP 67/40 nunca se ha utilizado para encontrar las intensidades objetivo óptimas de anticoagulación en los pacientes. Los rangos terapéuticos se han establecido mediante ensayos clínicos con otros reactivos de tromboplastina. Estos reactivos se vincularon a la escala INR mediante una serie de calibraciones ISI. El objetivo principal de la escala INR es definir los rangos terapéuticos. Como los rangos terapéuticos se han establecido con múltiples reactivos que son diferentes del primer PIR 67/40, no es apropiado definir el INR sólo en términos de la relación de TP que se habría obtenido con el primer PIR 67/40. El IRP 67/40 se había establecido como criterio para comparar los diferentes reactivos en términos de ISI que se utilizaban en la práctica clínica.

En el modelo de calibración de la OMS se asume que la relación de los normales sigue la misma relación que la de los pacientes (es decir, líneas coincidentes). En la práctica, esta suposición no siempre es cierta. Las directrices de la OMS indican que, si la desviación del modelo no es superior al 10% en el rango de INR 2-4,5, la asignación de un ISI es aceptable. Los estudios multicéntricos han demostrado que la desviación del modelo no se produce en todos los laboratorios ni es igual en todos ellos. Parece que la desviación del modelo depende de las condiciones locales o de la persona que realiza las determinaciones manuales del tiempo de coagulación. Hay indicios de que la suposición de líneas coincidentes se mantiene para el presente PIR en la mayoría de los laboratorios de calibración . Por lo tanto, la sugerencia de Attermann de describir todas las relaciones entre los sistemas de TP sólo en términos de los tiempos de coagulación de los pacientes es injustificada e indeseable y conduciría a otros problemas. El primer problema es que todas las relaciones de calibración deben recalcularse desde la generación actual de tromboplastinas de referencia hasta el IRP 67/40. No se trata de una simple cadena lineal de calibraciones, sino que también hay que tener en cuenta las derivaciones. Por ejemplo, la calibración ISI de la rTF/95 ha sido el resultado de comparaciones simultáneas con la RBT/90, la OBT/79 y la BCT/253 . Si la calibración ISI se sustituyera por una calibración basada únicamente en sangre de pacientes anticoagulados, no está claro cómo pueden combinarse las relaciones descritas por una pendiente y un intercepto para diferentes pares de tromboplastinas. Además, la imprecisión de una pendiente basada únicamente en los tiempos de coagulación de los pacientes es mucho mayor que la imprecisión de una pendiente basada en los tiempos de coagulación tanto de los pacientes como de los normales. La imprecisión del INR calculado probablemente sea mucho mayor cuando se basa en las relaciones de los pacientes solamente y no en las relaciones combinadas de los pacientes más los normales. Debe evitarse el establecimiento de tromboplastinas estándar para las que no se cumple el supuesto de líneas coincidentes, y ésta ha sido la práctica en la reciente elección del nuevo PIR sucesor de la OMS. Hay que reconocer que en la calibración local con plasmas liofilizados la tasa de líneas no coincidentes es muy alta cuando se combina el MNPT de plasmas frescos con plasmas anormales liofilizados . Este es un caso especial que se explica por la diferente naturaleza de los dos tipos de plasmas y no debe generalizarse.

En el modelo de calibración ampliado propuesto por Attermann, se distingue entre los errores de medición y el «error lineal» o «error de ecuación». Estamos de acuerdo en que hay errores ‘lineales’ que se deben a la interacción entre los factores individuales del paciente y el sistema de TP. No estamos de acuerdo en que «la subestimación del error lineal tiende a dar lugar a una sobreestimación de la pendiente». La sobreestimación de la pendiente mediante la regresión ortogonal sólo se produciría si el error de la ecuación se asociara únicamente a la medición Y. Sin embargo, el error de la ecuación al relacionar los tiempos de protrombina medidos con dos sistemas diferentes no puede asociarse sólo a uno de los sistemas. En otras palabras, la regresión ortogonal parece ser el mejor modelo para estimar la relación entre el log (PT) determinado con dos sistemas con un error experimental similar.

Para la calibración de un estándar secundario utilizando muestras individuales de plasma o sangre fresca, se recomienda seleccionar muestras de pacientes con valores de INR en el rango 1,5-4,5 . Es conveniente excluir las muestras con INR fuera del rango 1,5-4,5 porque probablemente procedan de pacientes no estabilizados, lo que aumentaría la imprecisión de la calibración del ISI. Si las muestras de los pacientes se evalúan por el INRS calculado a partir de las mediciones con el sistema de PT de referencia en el eje vertical, las muestras con INR alto tienden a situarse por encima de la línea y las muestras con INRS bajo tienden a situarse por debajo. En futuros estudios deberían explorarse procedimientos alternativos para seleccionar las muestras de los pacientes para la calibración del ISI.

Los puntos de datos periféricos se definen como puntos a una distancia relativamente grande de la línea de regresión ortogonal, por ejemplo, a una distancia superior a tres desviaciones estándar de la línea. Algunos estadísticos se oponen a la exclusión de los valores atípicos cuando no existe una explicación para el valor atípico. Nosotros creemos que los valores atípicos brutos, incluso si no hay una explicación disponible, deben ser eliminados. Los valores atípicos brutos pueden estar causados por errores preanalíticos o administrativos y, por tanto, sesgar la relación entre los sistemas de TP.

En resumen, la diferente definición de INR propuesta por Attermann conduce a un modelo de calibración diferente y a diferentes ecuaciones de calibración. Hemos dado argumentos por los que la definición de INR establecida en las directrices de la OMS es más realista y, por tanto, debería mantenerse.