Úvod

Záchvaty klastrové bolesti hlavy postihují 0,1 až 0,3 % populace USA.1 Jsou vysilující, velmi bolestivé a mohou trvat až 3 hodiny.2 Neinvazivní stimulátor bloudivého nervu, gammaCore, byl schválen úřadem FDA pro akutní a preventivní léčbu cluster headache a akutní léčbu migrény.3-5 Před schválením přípravku gammaCore úřadem FDA byly jedinými schválenými léčebnými přípravky pro akutní léčbu záchvatů cluster headache injekční sumatriptan a ergotamin tartrát a pro prevenci nebyla schválena žádná léčba. Schválení přípravku gammaCore FDA pro léčbu a prevenci cluster headache bylo založeno na výsledcích 3 studií fáze 3: ACT-1 a ACT-2 (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for the ACute Treatment of Cluster Headache) a PREVA (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for PREVention and Acute Treatment of Chronic Cluster Headache) a studie reálných důkazů. GammaCore není spojen s žádnými lékovými interakcemi a může být použit několikrát během 24 hodin bez nežádoucích účinků (NÚ) souvisejících s více dávkami. V randomizovaných, dvojitě zaslepených, shamem kontrolovaných studiích ACT-1 a ACT-2 byl gammaCore lepší než sham v rychlém přerušení akutní bolesti spojené s epizodickou cluster headache a byl dobře snášen.6 V PREVA, prospektivní, multicentrické, otevřené, randomizované kontrolované studii, byl gammaCore kromě bezpečnosti a dobré snášenlivosti také lepší ve snížení počtu záchvatů ve srovnání s kontrolami.7,8

GammaCore je ruční neinvazivní stimulátor bloudivého nervu napájený bateriemi, který je údajně bezpečný; v klinických studiích se u žádného pacienta nevyskytly srdeční nebo respirační nežádoucí účinky.6-10 Naproti tomu injekční sumatriptan a ergotamin tartrát, v současnosti schválené farmakologické akutní léčby cluster headache, mají významná praktická a bezpečnostní omezení včetně vysilujících nežádoucích účinků, řady kontraindikací a několika významných lékových interakcí. Sumatriptan je selektivní agonista serotoninových receptorů používaný ve formě subkutánní injekce k léčbě klastrových bolestí hlavy. Nežádoucí účinky zahrnují nástup nemigrenózních bolestí hlavy, bolest nebo svírání na hrudi, návaly, pocit tlaku nebo tíhy v některých částech těla, pocit slabosti, pocit horka nebo chladu, závratě, ospalost, nevolnost a zvracení. Mezi lékové interakce sumatriptanu patří léky obsahující námel (dihydroergotamin a ergotamin), sibutramin, inhibitory monoaminooxidázy (isokarboxazid), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (fluoxetin a sertralin, serotonin) a inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (venlafaxin a duloxetin).11

Po schválení přípravku gammaCore FDA v dubnu 2017 a jeho následném uvedení na trh ve Spojených státech byl vytvořen registr pacientů s přípravkem gammaCore (GammaCore Patient Registry, GPR), jehož cílem je poskytnout pacientům podstupujícím léčbu platformu pro dobrovolné poskytování informací, které by mohly přispět k hlubšímu pochopení užívání přípravku gammaCore a ke zlepšení péče o pacienty.3 GPR byl navržen tak, aby poskytl reálný pohled na vzorce předepisování a účinnost přípravku gammaCore a charakterizoval příslušné přínosy a problémy, a poskytl tak tvůrcům politik relevantní důkazy týkající se životaschopnosti a praktického využití přípravku gammaCore v reálném prostředí.

Metody

GPR byl prospektivní pozorovací program navržený tak, aby se pacienti s epizodickou klastrovou bolestí hlavy, kterým byl předepsán přípravek gammaCore, mohli dobrovolně přihlásit a poskytnout informace o svých zkušenostech v období od července 2017 do června 2018. Pacienti s prokázanými epizodickými klastrovými bolestmi hlavy na základě kritérií Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy, 3. vydání (ICHD-3), kterým byl předepsán přípravek gammaCore, byli svým předepisujícím lékařem požádáni o účast v GPR. Označení ICHD-3 3.1.1 pro popis epizodické clusterové bolesti hlavy zní: „Záchvaty clusterové bolesti hlavy vyskytující se v obdobích trvajících od 7 dnů do 1 roku, oddělených obdobím bez bolesti trvajícím nejméně 1 měsíc“. Diagnostická kritéria jsou:

• Záchvaty splňující kritéria pro 3.1 Cluster headache a vyskytující se v záchvatech (cluster periods)
• A nejméně 2 cluster periods trvající od 7 dnů do 1 roku (pokud nejsou léčeny) a oddělené obdobími bez bolesti trvajícími 1 měsíc nebo déle.

Pacienti obdrželi během registrační návštěvy informace o tom, jak používat systém gammaCore, jak se přihlásit na portál pro pacienty a jak vyplnit základní informace a sledovač záchvatů online. Účastníkům bylo poskytnuto standardní školení pro samopodání léčby pomocí gammaCore, založené na on-label schématu používaném v ACT-2, se třemi 120sekundovými stimulacemi podávanými postupně při nástupu bolesti. Pokud nedošlo k přerušení bolesti do 9 minut od začátku první stimulace, mohli se účastníci léčit znovu pomocí dalších 3 po sobě jdoucích 120sekundových stimulací. Pokud záchvat nebyl přerušen pomocí gammaCore, měl subjekt možnost použít další léčbu jako záchranné léky. Účastníci byli požádáni, aby zaznamenali informace o každém klastrovém záchvatu pomocí webového standardizovaného dotazníku. Účastníci byli požádáni, aby sami uvedli základní informace, včetně věku, pohlaví, rasy a poštovního směrovacího čísla; charakteristiky klastrových záchvatů v anamnéze, jako je délka trvání klastrových záchvatů, frekvence klastrových záchvatů za den, průměrná délka cyklů klastrových bolestí hlavy, závažnost, délka a frekvence záchvatů v předchozích 4 týdnech nebo v posledním cyklu klastrových záchvatů; případné komorbidity v anamnéze a současná medikace užívaná k akutní a preventivní léčbě klastrové bolesti hlavy; hodnocení kvality života pomocí nástroje EuroQol Health Index, pětiúrovňový formát (EQ5D-5L); a zda pro záznam údajů o klastrové bolesti hlavy používali technologie, jako jsou mobilní aplikace nebo webové nástroje, které doplňují péči o klastrovou bolest hlavy. Bolest byla hodnocena na stupnici klastrové bolesti (0-4).

Výsledky

Ze 182 účastníků, kteří poskytli základní údaje, poskytlo 152 účastníků kompletní základní údaje EQ5D-5L a 17 účastníků poskytlo dokumentaci celkem 192 záchvatů klastrové bolesti hlavy. Mezi 182 účastníky bylo 65 % mužů, 82 % bělochů a průměrný věk byl přibližně 49 let. Průměrný příjem domácnosti v poštovních směrovacích číslech, kde účastníci žili, činil 66 000 USD. Podíl účastníků, kteří před GPR slyšeli o gammaCore, byl 27 %, zatímco 75 % pacientů doložilo, že absolvovalo školení k používání gammaCore. Průměrný počet měsíců známé diagnózy klastrové bolesti hlavy byl 57. Průměrný počet pacientů uvádějících záchvaty v příslušném předchozím cyklu cluster headache byl 14 za měsíc s průměrným skóre bolesti 3,67 (škála 0-4), zatímco průměrná doba trvání záchvatů byla 74 minut.

Šedesát sedm procent pacientů uvedlo, že používá léčbu k prevenci clusterových záchvatů, z toho 69 (44 %) užívalo verapamil, 32 (21 %) steroidy a 24 (15 %) nervové blokády. Osmdesát tři procent pacientů užívalo léčbu k přerušení akutní bolesti spojené s klastrovými bolestmi hlavy, včetně 89 (57 %) účastníků, kteří užívali triptany, 65 (42 %) užívalo vysokoprůtokový kyslík a 11 (7 %) opioidy. Třicet devět (25 %) pacientů mělo alespoň jednu komorbiditu, včetně gastrointestinálních symptomů, úzkosti, deprese a poruch spánku. 60 pacientů (39 %) používalo mobilní aplikace nebo webové nástroje, které jim pomáhaly monitorovat jejich klastrové záchvaty a doplňovaly jejich péči o klastrovou bolest hlavy. Průměrné skóre EQ5D bylo 0,83. Tato zjištění jsou zvýrazněna v tabulce 1.

Podrobnosti o záchvatech

Ze 192 záchvatů hlášených 17 pacienty byl systém gammaCore použit u 116 (60 %). U těchto 17 pacientů bylo průměrné skóre bolesti na stupnici 0-4 na začátku záchvatu 2,7, průměrný počet použitých stimulací byl 3,6 a skóre po 30 minutách bylo 1,3 (průměrné snížení skóre bolesti oproti výchozí hodnotě 1,4). 81 (70 %) účastníků, kteří léčili své záchvaty, nemělo po 30 minutách žádnou bolest (31 %) nebo mírnou bolest (50 %) (27 % se skóre 0 a 43 % se skóre 1). U 94 (81 %) léčených záchvatů došlo u pacientů ke snížení skóre bolesti alespoň o 1 bod. Tato zjištění jsou podrobně uvedena v tabulce 2.

Diskuse

GPR sledoval pacienty, kterým byl předepsán přípravek gamaCore pro epizodickou cluster headache a kteří se dobrovolně účastnili registru.3 Tyto výsledky nabízejí reálný pohled na použití přípravku gamaCore při léčbě epizodické cluster headache, který je v souladu se zjištěními z klinických studií ACT-1 a ACT-2 a s rostoucím počtem důkazů o účinnosti přípravku gamaCore.6,8,10,12-15 Jedná se o první reálnou dokumentaci užívání přípravku gammaCore ve Spojených státech, která doplňuje existující reálné údaje ze Spojeného království.16 Charakteristiky pacientů v GPR byly podobné charakteristikám pacientů zařazených do studií s přípravkem gammaCore ACT-1 a ACT-2.6,8,10 Vzorek registru tvořili převážně muži a běloši s průměrným věkem přibližně 49 let. Z dokumentace hlášené pacienty bylo zjištěno, že většina záchvatů reagovala rychle a s klinicky významným účinkem. Většina záchvatů vedla ke zlepšení úrovně bolesti, přičemž 27 % účastníků nepociťovalo žádnou bolest a 43 % pociťovalo mírnou bolest do 30 minut po záchvatu. Tato pozorování z reálného prostředí při porovnání s klinickými studiemi dobře odpovídají očekávané účinnosti a bezpečnosti přípravku gammaCore při akutní léčbě epizodických záchvatů clusterové bolesti hlavy. Pro vysilující bolest, kterou pacienti s cluster headache zažívají, je pozorovaná míra úlevy od bolesti do 30 minut klinicky významná. V souhrnné analýze ACT-1 a ACT-2 byl podíl pacientů, kteří byli bez bolesti (skóre bolesti 0) do prvního záchvatu, 38,5 % oproti 11,7 % (P <,01) u pacientů, kteří dostávali gamaCore, oproti pacientům, kteří dostávali sham. Podíl pacientů, kteří reagovali na >50 % záchvatů, byl 64,5 % oproti 15,0 % (P <,01) u pacientů dostávajících gamaCore oproti shamu, v tomto pořadí.

Dalším důležitým pozorováním z GPR bylo zkrácení průměrné doby trvání záchvatů ze 74 minut uváděných na počátku na 47 minut při použití gamaCore. Tohoto pozorovaného zlepšení oproti výchozímu stavu bylo dosaženo u pacientů používajících v průměru 3,6 stimulace. To naznačuje, že úlevy od bolesti bylo dosaženo jedinou dávkou přípravku gammaCore bez potřeby dalších stimulací. Tato zjištění jsou významná vzhledem k tomu, že 83 % pacientů užívalo léčbu předepsanou k přerušení záchvatů a 75 % léčbu a postupy předepsané k prevenci záchvatů. Tato zjištění potvrzují, že gamaCore poskytuje pacientům bezpečnou a účinnou úlevu od bolesti v reálném prostředí, a proto by měl být zvažován pro úhradu plátci ve Spojených státech.8,13,17,18 Léčba byla bezpečná s jednoduchým podáváním dávky a bez hlášených nežádoucích účinků.

Jedním omezením studie bylo relativně málo pacientů, kteří uváděli podrobnosti o jednotlivých záchvatech. Domníváme se, že je to proto, že počet záchvatů v této populaci, která se zapojila do GPR, byl v době účasti nízký. Je sice možné, že hlášení záchvatů mohlo být nízké, pokud byla reakce na bolest špatná, ale domníváme se, že pacienti by byli stejně ochotni hlásit špatnou účinnost nového přípravku. Nicméně u těch, kteří poskytli podrobnosti o záchvatu, mohla GPR poskytnout náhled na jejich příslušné zkušenosti s používáním přípravku gammaCore. Registr rovněž prokázal zájem předepisujících lékařů o přípravek gammaCore a jeho zavádění. Maximální počet předpisů a unikátních předepisujících lékařů za týden činil v průběhu registrace v GPR 350, resp. 900 případů. Školení lékařů bylo jednoduché a docházelo jak k prvotnímu předepisování, tak k doplňování, což znamená, že pacienti zjistili potřebu pokračovat v léčbě. Recepty byly rovněž předepisovány v širokém rozsahu ve 49 z 50 států a byly rovnoměrně geograficky rozloženy. Očekává se, že používání přípravku gammaCore bude narůstat na základě jeho 3 indikací schválených FDA, které zahrnují prevenci cluster headache, akutní léčbu epizodických clusterů a akutní léčbu migrény.3-5,7,16,19-22

Závěry

Tato reálná observační studie naznačuje, že přípravek gammaCore schválený FDA významně doplňuje cennou terapeutickou možnost pro pacienty, kteří trpí epizodickými záchvaty cluster headache, a to na základě pacientem zdokumentovaných záchvatů. Tyto údaje také potvrzují značný zájem předepisujících lékařů o poskytnutí této technologie pacientům, kteří mají jen málo možností schválených FDA pro akutní léčbu a žádnou pro profylaxi. Úspěšné používání přípravku gammaCore v reálném prostředí poskytuje důkazy na podporu potřeby nově definovat přípravek gammaCore jako léčbu, která již není zkoumaná nebo experimentální, a také pro zvážení úhrady ze strany tvůrců politik. In addition, evidence shows gammaCore is more cost-effective than the treatments that were standard of care (including sumatriptan and oxygen) before to gammaCore introduction. autor afilace: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Funding Source:

Finanční podporu této práce poskytla společnost electroCore, Inc: Pan Liebler uvádí, že je zaměstnán u společnosti electroCore, Inc. Dr. Mwamburi uvádí, že působí v poradním sboru, obdržel potvrzení o zaplacení, připravil rukopis, vlastní akcie a má zaměstnání ve společnosti profecyINTEL, LLC. Dr. Mwamburi rovněž uvádí, že vlastní akcie společnosti Pharmacy Nexus 2017. Dr. Staats uvádí, že je členem správní rady společnosti World Institute of Pain (WIP) a působí v poradním sboru společností Medtronic, Abbott Laboratories, Nalu a SPA Theraputic. Dále uvádí, že je zaměstnán ve společnostech National Spine and Pain Centers a electroCore, Inc. Dr. Staats vlastní akcie společnosti electroCore, Inc. a uvádí možný střet zájmů se společností electroCore, Inc. vzhledem k tomu, že je výrobcem gamaCore, terapie používané při bolestech hlavy.

Informace o autorství: Získání údajů (MM); administrativní, technická nebo logistická podpora (EJL); analýza a interpretace údajů (EJL, MM); koncepce a návrh (EJL, MM, PSS); kritická revize rukopisu z hlediska důležitého intelektuálního obsahu (EJL, MM, PSS); vypracování rukopisu (MM); získání finančních prostředků; statistická analýza (MM, PSS).

Adresujte korespondenci na: [email protected].

1. Sjaastad O, Bakketeig LS. Prevalence cluster headache. Vågå studie epidemiologie bolesti hlavy. Cefalgie. 2003;23(7):528-533. doi: 10.1046/j.1468-2982.2003.00585.x.
2. Klasifikační výbor pro bolesti hlavy Mezinárodní společnosti pro bolesti hlavy (HIS). Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy, 3. vydání (beta verze). Cephalalgia. 2013;33(9):629-808. doi: 10.1177/0333102413485658.
3. May 2017 510(k) clearances. Webové stránky FDA. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm561793.htm. Aktualizováno 6. prosince 2017. Přístup 21. října 2019.
4. Povolení 510(k) z ledna 2018. Webové stránky FDA. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm595365.htm. Aktualizováno 22. března 2018. Přístup 21. října 2019.
5. Povolení 510(k) z listopadu 2018. Webové stránky FDA. fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/510kClearances/ucm627939.htm. Aktualizováno 18. prosince 2018. Přístup 21. října 2019.
6. Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al; ACT1 Study Group. Non-invasive vagus nerve stimulation for the ACute Treatment of cluster headache: findings from the randomized, double-blind, sham-controlled ACT1 study [Neinvazivní stimulace bloudivého nervu pro akutní léčbu clusterové bolesti hlavy: výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, falešné studie ACT1]. Headache (Bolesti hlavy). 2016;56(8):1317-1332. doi: 10.1111/head.12896.
7. Gaul C, Diener HC, Silver N, et al; PREVA Study Group. Non-invasive vagus nerve stimulation for PREVention and Acute treatment of chronic cluster headache (PREVA): randomizovaná kontrolovaná studie. Cephalalgia. 2016;36(6):534-546. doi: 10.1177/0333102415607070.
8. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Přehled neinvazivní stimulace bloudivého nervu (gammaCore): účinnost, bezpečnost, potenciální dopad na komorbidity a ekonomická zátěž u epizodické a chronické clusterové bolesti hlavy. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S317-S325.
9. Kinfe TM, Pintea B, Muhammad S, et al. Cervical non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS) for preventive and acute treatment of episodic and chronic migine and migine-associated sleep disturbance: a prospective observational cohort study. J Headache Pain (Bolest hlavy). 2015;16:101. doi: 10.1186/s10194-015-0582-9.
10. Goadsby PJ, de Coo IF, Silver N, et al; ACT2 Study Group. Non-invasive vagus nerve stimulation for the acute treatment of episodic and chronic cluster headache: a randomized, double-blind, sham-controlled ACT2 study [Neinvazivní stimulace bloudivého nervu pro akutní léčbu epizodické a chronické clusterové bolesti hlavy: randomizovaná, dvojitě zaslepená, předstíraná studie ACT2]. Cephalalgia. 2018;38(5):959-969. doi: 10.1177/0333102417744362.
11. Imitrex . Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 1992.
12. Gaul C, Magis D, Liebler E, Straube A. Effects of non-invasive vagus nerve stimulation on attack frequency over time and expanded response rates in patients with chronic cluster headache: a post hoc analysis of the randomized, controlled PREVA study. J Headache Pain. 2017;18(1):22. doi: 10.1186/s10194-017-0731-4.
13. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Nákladová efektivita gammaCore (neinvazivní stimulace bloudivého nervu) pro akutní léčbu epizodické clusterové bolesti hlavy. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S300-S306.
14. Nesbitt AD, Marin JC, Tompkins E, Ruttledge MH, Goadsby PJ. Počáteční použití nového neinvazivního stimulátoru bloudivého nervu pro léčbu cluster headache. Neurologie. 2015;84(12):1249-1253. doi: 10.1212/WNL.0000000000001394.
15. Polson M, Lord TC, Evangelatos TM, Lopes M, Santaniello BL. Real-world health plan claims analysis of differences in healthcare utilization and total cost in patients suffering with cluster headaches and those without headache-related conditions [Analýza rozdílů ve využívání zdravotní péče a celkových nákladů u pacientů trpících clusterovými bolestmi hlavy a pacientů bez bolestí hlavy]. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S295-S299.
16. Strickland I, Mwamburi M, Davis S, et al. Noninvasive vagus nerve stimulation in a primary care setting: effects on quality of life and utilization measures in multimorbidity patients with or without primary headache. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S517-S526.
17. Silberstein SD, Calhoun AH, Treppendahl C, et al. The emerging role of gammaCore® in the management of cluster headache: expert panel recommendations. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S326-S333.
18. Strickland I, Davis S, Ward J, Amato F, Errico J. Non-invasive vagus nerve stimulation as a treatment for headache patients with multi-morbidity: real world experience in English primary care. Příspěvek přednesený na konferenci: International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 19th Annual European Congress; 29. října – 2. listopadu 2016; Vídeň, Rakousko.
19. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Nákladová efektivita neinvazivní stimulace bloudivého nervu pro akutní léčbu epizodické migrény a role ve strategiích léčebné sekvence. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S527-S533.
20. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Přehled důkazů o neinvazivní stimulaci bloudivého nervu pro léčbu migrény: účinnost, bezpečnost a důsledky. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S507-S516.
21. Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al; PRESTO Study Group. Neinvazivní stimulace bloudivého nervu jako akutní terapie migrény: randomizovaná studie PRESTO. Neurology. 2018;91(4):e364-e373. doi: 10.1212/WNL.0000000000005857.
22. Silberstein SD, Calhoun AH, Lipton RB, et al; EVENT Study Group. Chronická prevence migrény pomocí neinvazivní stimulace bloudivého nervu: studie EVENT. Neurology. 2016;87(5):529-538. doi: 10.1212/WNL.0000000000002918.

.