Autoimunitní hepatitida (AIH) a poškození jater

Autoimunitní hepatitida (AIH) a poškození jater

Byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA (viz bod 4). u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy (včetně smrtelných případů a případů vyžadujících transplantaci jater) a poškození jater související s infekcí (viz bod 4.3). Před zahájením léčby a v měsíčních intervalech až do uplynutí nejméně 48 měsíců po poslední infuzi by měly být prováděny testy jaterních funkcí. Pacienti by měli být informováni o riziku autoimunitní hepatitidy, poškození jater a souvisejících příznaků.

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)

Během postmarketingového použití byla u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA hlášena HLH (včetně fatálních případů). LHH je potenciálně fatální syndrom patologické aktivace imunitního systému charakterizovaný klinickými příznaky extrémního systémového zánětu. LHH je charakterizována horečkou, hepatomegalií a cytopenií. Pokud není včas rozpoznána a léčena, je spojena s vysokou úmrtností. Příznaky byly hlášeny v období od několika prvních měsíců do čtyř let po zahájení léčby. Pacienti by měli být informováni o příznacích LHH a době vzniku. Pacienti, u kterých se objeví časné projevy patologické aktivace imunitního systému, by měli být okamžitě vyšetřeni a měla by být zvážena diagnóza LHH.

Reakce spojené s perfuzí (PARs)

V klinických studiích byly reakce spojené s perfuzí (PARs) definovány jako jakákoli nežádoucí příhoda, která se vyskytla během infuze přípravku LEMTRADA nebo během 24 hodin po ní. Většina z nich může být způsobena uvolňováním cytokinů během infuze. U většiny pacientů léčených přípravkem LEMTRADA v klinických studiích u RS se během a/nebo do 24 hodin po podání přípravku LEMTRADA 12 mg vyskytla mírná až středně závažná RAP. Výskyt RAP byl vyšší v cyklu 1 než v následujících cyklech. Během všech dostupných sledování, včetně pacientů, kteří dostali další léčebné cykly, patřily mezi nejčastější RAP bolesti hlavy, vyrážka, pyrexie, nevolnost, kopřivka, pruritus, nespavost, zimnice, návaly, únava, dušnost, dysgeuzie, nepříjemné pocity na hrudi, generalizovaná vyrážka, tachykardie, bradykardie, dyspepsie, závratě a bolest. Závažné reakce se vyskytly u 3 % pacientů a zahrnovaly bolest hlavy, pyrexii, kopřivku, tachykardii, fibrilaci síní, nevolnost, nepříjemné pocity na hrudi a hypotenzi. Mohou se objevit klinické projevy anafylaxe podobné klinickým projevům reakcí spojených s perfuzí, ale budou spíše závažnější nebo potenciálně život ohrožující. Reakce spojené s anafylaxí byly hlášeny vzácně, na rozdíl od reakcí spojených s infuzí.

Předléčení pacientů se doporučuje ke zmírnění účinků infuzních reakcí (viz bod 4.2).

Většina pacientů v klinických studiích dostala před alespoň jednou infuzí přípravku LEMTRADA antihistaminika a/nebo antipyretika. U pacientů může dojít k RAP navzdory předchozí léčbě. Během infuze přípravku LEMTRADA a nejméně 2 hodiny po ní se doporučuje pozorování reakcí. V případě potřeby je třeba zvážit prodloužení doby pozorování (hospitalizace). V případě závažných infuzních reakcí je třeba intravenózní infuzi okamžitě zastavit. Měly by být k dispozici prostředky pro léčbu závažných reakcí nebo anafylaxe (viz níže).

Jiné závažné reakce spojené v průběhu času s infuzí přípravku LEMTRADA

V průběhu postmarketingového používání byly hlášeny vzácné, závažné, někdy fatální a nepředvídatelné nežádoucí účinky z několika orgánových systémů. Ve většině případů byl čas nástupu do 1-3 dnů po infuzi přípravku LEMTRADA. Reakce se objevily po kterékoli z dávek a také po druhém cyklu. Pacienti by měli být informováni o příznacích a symptomech a době vzniku příhod. Pacientům je třeba doporučit, aby v případě výskytu některého z těchto příznaků okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, a informovat je o možném zpoždění nástupu příznaků.

Hemoragická cévní mozková příhoda

Někteří z hlášených pacientů byli mladší 50 let a neměli v anamnéze hypertenzi, poruchy krvácení ani souběžně podávaná antikoagulancia nebo inhibitory krevních destiček. U některých pacientů došlo před krvácením ke zvýšení krevního tlaku oproti výchozí hodnotě.

Ischemie a infarkt myokardu

Někteří z hlášených pacientů byli mladší 40 let a neměli žádné rizikové faktory pro ischemickou chorobu srdeční. U některých pacientů byly během infuze zaznamenány dočasně abnormální hodnoty krevního tlaku a/nebo srdeční frekvence.

Disekce cervikocefalické tepny

Disekce cervikocefalické tepny, včetně mnohočetných disekcí, byly hlášeny jak v prvních dnech po infuzi přípravku LEMTRADA, tak později v prvním měsíci po infuzi.

Plicní alveolární krvácení

Hlášené případy časově souvisejících příhod nesouvisely s onemocněním anti-GBM (Goodpastureův syndrom).

Trombocytopenie

Hlášená trombocytopenie se vyskytla během několika prvních dnů po infuzi (na rozdíl od ITP). Často byla samovolně omezená a relativně mírná, i když v mnoha případech nebyla známa její závažnost a výsledek.

Perikarditida

Byly hlášeny vzácné případy perikarditidy, perikardiálního výpotku a dalších perikardiálních příhod, a to jak v rámci akutní perfuzní reakce, tak s pozdějším nástupem.

Instrukce pro snížení závažných reakcí dočasně spojených s infuzí přípravku LEMTRADA

• Hodnocení před infuzí:

• zjistit základní EKG a životní funkce, včetně měření srdeční frekvence a krevního tlaku,
• provést laboratorní vyšetření (kompletní krevní obraz s diferenciálním počtem, sérové transaminázy, sérový kreatinin, funkce štítné žlázy a vyšetření moči s mikroskopií).

• Během infuze:

• pokračujte/častěji (alespoň jednou za hodinu) monitorujte srdeční frekvenci, krevní tlak a celkový klinický stav pacientů.

• Přerušte infuzi

• V případě závažné nežádoucí příhody
• Pokud pacient vykazuje klinické příznaky svědčící o vzniku závažné nežádoucí příhody související s infuzí (ischémie, hemoragická cévní mozková příhoda, cervikocefalická arteriální disekce nebo plicní alveolární krvácení.

• Po infuzi:

• Doporučuje se pozorovat infuzní reakce po dobu nejméně 2 hodin po infuzi přípravku LEMTRADA. Pacienti, u nichž se objevily klinické příznaky naznačující rozvoj závažné nežádoucí příhody časově související s infuzí (ischemie, hemoragická cévní mozková příhoda, cervikocefalická arteriální disekce nebo plicní alveolární krvácení), by měli být pečlivě sledováni až do úplného vymizení příznaků. Doba pozorování (hospitalizace) by měla být podle potřeby prodloužena. Pacienti by měli být poučeni o možném opožděném nástupu reakcí spojených s infuzí a měli by být poučeni, aby hlásili příznaky a vyhledali příslušnou lékařskou pomoc.

Počet destiček by měl být proveden bezprostředně po infuzi 3. a 5. den prvního infuzního cyklu a také bezprostředně po infuzi 3. den každého následujícího cyklu. Klinicky významná trombocytopenie by měla být sledována až do vymizení. Je třeba zvážit odeslání ke sledování hematologem.

Infekce

Infekce se vyskytly u 71 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených interferonem beta-1a (44 mcg 3krát týdně) v kontrolovaných klinických studiích u RS trvajících až 2 roky a měly převážně mírnou až střední intenzitu. Mezi infekce, které se vyskytovaly častěji u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA než u pacientů léčených IFNB 1a, patřily nazofaryngitida, infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích, sinusitida, orální herpes, chřipka a bronchitida. Závažné infekce se vyskytly u 2,7 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA ve srovnání s 1 % pacientů léčených IFNB-1a v kontrolovaných klinických studiích u RS. Závažné infekce ve skupině LEMTRADA zahrnovaly apendicitidu, gastroenteritidu, pneumonii, herpes zoster a zubní infekci. Infekce měly obecně typické trvání a vyřešily se běžnou medikamentózní léčbou.

Kumulativní anualizovaná míra výskytu infekcí byla 0,99 během mediánu sledování 6,1 roku (maximálně 12 let) od první expozice přípravku LEMTRADA, ve srovnání s 1,27 v kontrolovaných klinických studiích.

Závažné infekce varicella zoster, včetně primární varicelly a reaktivace varicella zoster, se v klinických studiích vyskytovaly častěji u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg (0,4 %) než u pacientů léčených IFNB-1a (0 %). U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg byla rovněž hlášena infekce lidským papilomavirem (HPV) děložního čípku, včetně cervikální dysplazie a anogenitálních bradavic (2 %). Doporučuje se každoroční testování pacientů na HPV.

U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byly hlášeny infekce způsobené cytomegalovirem (CMV), včetně případů reaktivace CMV. Většina případů se objevila do 2 měsíců od podání alemtuzumabu. Před zahájením léčby lze zvážit posouzení imunologického stavu v souladu s místními pokyny.

U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byla hlášena reaktivace viru Epsteina-Barrové (EBV), včetně závažných případů EBV hepatitidy.

U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA a IFNB-1a byly v kontrolovaných klinických studiích hlášeny případy tuberkulózy. Aktivní tuberkulóza, včetně některých případů diseminované tuberkulózy, a latentní tuberkulóza byly hlášeny u 0,3 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA, častěji v endemických oblastech. Před zahájením léčby by měli být všichni pacienti vyšetřeni na možnou aktivní nebo neaktivní („latentní“) tuberkulózní infekci v souladu s místními předpisy.

U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byly hlášeny případy listeriózy/listériové meningitidy, obvykle v měsíci infuze přípravku LEMTRADA. Aby se snížilo riziko infekce, měli by se pacienti, kteří dostávají přípravek LEMTRADA, dva týdny před, během a nejméně jeden měsíc po infuzi přípravku LEMTRADA vyvarovat požití syrového nebo nedostatečně tepelně upraveného masa, čerstvých sýrů a nepasterizovaných mléčných výrobků.

Povrchové plísňové infekce, zejména orální a vaginální kandidóza, se v kontrolovaných klinických studiích u RS vyskytovaly častěji u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA (12 %) než u pacientů léčených IFNB-1a (3 %).

U pacientů, kteří dostali infuzi přípravku LEMTRADA, byla hlášena pneumonitida. Většina případů se vyskytla během prvního měsíce po léčbě přípravkem LEMTRADA. Pacienti by měli být upozorněni na příznaky pneumonitidy, které mohou zahrnovat dušnost, kašel, sípání, bolest nebo svírání na hrudi a hemoptýzu.

U pacientů se závažnou aktivní infekcí by mělo být zahájení léčby přípravkem LEMTRADA odloženo až do jejího odeznění. Pacienti, kteří dostávají přípravek LEMTRADA, by měli být poučeni, aby příznaky infekcí hlásili lékaři.

Profylaxe perorálním herpetickým přípravkem by měla být zahájena od prvního dne léčby přípravkem LEMTRADA nejméně do 1 měsíce po každém léčebném cyklu. V klinických studiích byl pacientům podáván aciklovir v dávce 200 mg dvakrát denně nebo jeho ekvivalent.

LEMTRADA nebyla použita k léčbě RS současně s imunosupresivní nebo antineoplastickou léčbou nebo po ní. Stejně jako u jiné imunomodulační léčby je třeba při zvažování podávání přípravku LEMTRADA vzít v úvahu možné kombinované účinky na imunitní systém pacienta. Současné užívání přípravku LEMTRADA s některou z těchto léčebných metod může zvýšit riziko imunosuprese.

Nejsou k dispozici žádné údaje o souvislosti přípravku LEMTRADA s reaktivací viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV), protože pacienti s chronickou nebo aktivní infekcí byli z klinických studií vyloučeni. Před zahájením léčby přípravkem LEMTRADA je třeba zvážit screening pacientů s vysokým rizikem infekce HBV a/nebo HCV a při předepisování přípravku LEMTRADA pacientům, u nichž bylo zjištěno, že jsou nositeli HBV a/nebo HCV, je třeba postupovat opatrně, protože tito pacienti mohou být vystaveni riziku nevratného poškození jater v důsledku možné reaktivace viru v důsledku jejich již existujícího stavu.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů s RS byly po léčbě alemtuzumabem hlášeny vzácné případy PML (včetně fatálních případů). Pacienti léčení alemtuzumabem by měli být sledováni kvůli jakýmkoli příznakům naznačujícím PML. Mezi rizikové faktory, které mají zvláštní význam, patří předchozí imunosupresivní léčba, zejména jiná léčba RS se známým rizikem vzniku PML.

Nálezy na magnetické rezonanci mohou být patrné dříve než klinické příznaky nebo symptomy. Před zahájením a opětovným podáním léčby alemtuzumabem by měla být provedena magnetická rezonance a vyhodnoceny příznaky odpovídající PML. Podle potřeby by měla být provedena další vyšetření, včetně vyšetření mozkomíšního moku (CSF) na přítomnost DNA viru JC a opakovaných neurologických vyšetření. Lékař by si měl všímat zejména příznaků naznačujících PML, kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivních, neurologických nebo psychiatrických příznaků). Pacientům je také třeba doporučit, aby o své léčbě informovali rodinné příslušníky nebo pečovatele, protože mohou zjistit příznaky, kterých si pacient není vědom. PML by měla být zvažována jako diferenciální diagnóza u každého pacienta s RS užívajícího alemtuzumab, u kterého se objeví neurologické příznaky a/nebo nové mozkové léze na MRI.

Pokud byla diagnostikována PML, léčba alemtuzumabem by neměla být zahájena nebo znovu zahájena.

Akutní akalkulózní cholecystitida

LEMTRADA může zvýšit riziko akutní akalkulózní cholecystitidy. V kontrolovaných klinických studiích se u 0,2 % pacientů s RS léčených přípravkem LEMTRADA vyvinula akutní akalkulózní cholecystitida ve srovnání s 0 % pacientů léčených přípravkem INFB-1a. Během postmarketingového používání byly u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA hlášeny další případy akutní akalkulózní cholecystitidy. Doba do nástupu příznaků se pohybovala od méně než 24 hodin do 2 měsíců po infuzi přípravku LEMTRADA. Většina pacientů byla léčena konzervativně antibiotiky a zotavila se bez chirurgického zákroku, zatímco ostatní podstoupili cholecystektomii. Mezi příznaky akutní akalkulózní cholecystitidy patří bolest břicha, citlivost břicha, horečka, nevolnost a zvracení. Akutní akalkulózní cholecystitida je stav, který může být spojen s vysokou morbiditou a mortalitou, pokud není včas diagnostikován a léčen. Při podezření na akutní akalkulózní cholecystitidu je třeba ji včas vyhodnotit a léčit.

Maligní onemocnění

Stejně jako u jiné imunomodulační léčby je třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby přípravkem LEMTRADA u pacientů s již existujícím a/nebo rozvíjejícím se maligním onemocněním. V současné době není známo, zda přípravek LEMTRADA představuje zvýšené riziko vzniku zhoubných nádorů štítné žlázy, protože samotná autoimunita štítné žlázy může být rizikovým faktorem vzniku zhoubných nádorů štítné žlázy.

Kontracepce

Placentární přenos a možná farmakologická aktivita přípravku LEMTRADA byly pozorovány u myší během březosti a po porodu. Ženy ve fertilním věku by měly během léčby a ještě 4 měsíce po ukončení léčby přípravkem LEMTRADA používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Očkování

Doporučuje se, aby pacienti splnili místní požadavky na očkování nejméně 6 týdnů před zahájením léčby přípravkem LEMTRADA. Schopnost vakcín vyvolat imunitní odpověď po léčbě přípravkem LEMTRADA nebyla studována.

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem LEMTRADA nebyla formálně studována v kontrolovaných klinických studiích u RS a neměla by být podávána pacientům s RS, kteří nedávno podstoupili léčbu přípravkem LEMTRADA.

Očkování a testování na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster

Stejně jako u všech imunomodulačních léčivých přípravků by měli být před zahájením léčby přípravkem LEMTRADA testováni na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV) pacienti bez anamnézy onemocnění varicella nebo pacienti, kteří nejsou očkováni proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů s negativními protilátkami je třeba zvážit očkování proti VZV před zahájením léčby přípravkem LEMTRADA. Aby se mohl plně projevit účinek očkování proti VZV, odložte léčbu přípravkem LEMTRADA na 6 týdnů po očkování.

Doporučené laboratorní testy pro sledování pacientů

Klinická vyšetření a laboratorní testy by měly být prováděny v pravidelných intervalech až do 48 měsíců po poslední léčbě přípravkem LEMTRADA, aby bylo možné sledovat časné příznaky autoimunitního onemocnění:

• kompletní krevní obraz s kompletním krevním diferenciálem, sérové transaminázy a sérový kreatinin (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech).
• mikroskopické vyšetření moči (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech).
• test funkce štítné žlázy, např. hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce).

Informace o použití alemtuzumabu před registrací přípravku LEMTRADA mimo studie sponzorované společností

Před registrací přípravku LEMTRADA byly zjištěny následující nežádoucí účinky, při používání alemtuzumabu k léčbě B-buněčné chronické lymfocytární leukemie (B-CLLL), jakož i k léčbě jiných onemocnění, obvykle ve vyšších a častějších dávkách (např. 30 mg), než jsou dávky doporučené pro léčbu RS. Vzhledem k tomu, že tyto reakce byly hlášeny dobrovolně z neznámé populace, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí alemtuzumabu.

Autoimunitní onemocnění

Autoimunitní příhody, které byly hlášeny u pacientů léčených alemtuzumabem, zahrnovaly neutropenii, hemolytickou anémii (včetně jednoho smrtelného případu), získanou hemofilii, anti-GBM onemocnění a onemocnění štítné žlázy. U pacientů bez RS léčených alemtuzumabem pro jiná onemocnění byly hlášeny závažné a někdy fatální autoimunitní jevy, včetně autoimunitní hemolytické anémie, autoimunitní trombocytopenie, aplastické anémie, Guillain-Barré syndromu a chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie. U onkologického pacienta léčeného alemtuzumabem byl hlášen pozitivní Coombsův test. U onkologického pacienta léčeného alemtuzumabem byl hlášen fatální případ onemocnění štěpu proti hostiteli spojený s transfuzí.

Reakce spojené s perfuzí

Závažné a někdy fatální RAP, včetně bronchospasmu, hypoxie, synkopy, plicních infiltrátů, syndromu akutní respirační tísně, zástavy dechu, infarktu myokardu, arytmií, akutního srdečního selhání a zástavy srdce, byly pozorovány u pacientů bez RS léčených alemtuzumabem ve vyšších a častějších dávkách, než jsou dávky používané pro RS. Byla také hlášena závažná anafylaxe a další reakce z přecitlivělosti, včetně anafylaktického šoku a angioedému.

Infekce a napadení

U pacientů bez RS léčených alemtuzumabem pro jiná onemocnění ve vyšších a častějších dávkách, než jsou dávky používané pro RS, byly hlášeny závažné a někdy smrtelné infekce způsobené viry, bakteriemi, prvoky a houbami, včetně infekcí způsobených latentními nebo reaktivovanými infekcemi.

Poruchy krve a lymfatického systému

U pacientů bez RS byly hlášeny závažné krvácivé reakce.

Srdeční poruchy

U pacientů bez RS léčených alemtuzumabem pro jiná onemocnění a dříve léčených potenciálně kardiotoxickými látkami bylo hlášeno kardiální selhání, kardiomyopatie a snížená ejekční frakce.

Lymfoproliferativní poruchy spojené s virem Epsteina-Barrové

Lymfoproliferativní poruchy spojené s virem Epsteina-Barrové byly pozorovány mimo studie sponzorované společností.

Lymfoproliferativní poruchy spojené s virem Epsteina-Barrové byly pozorovány mimo studie sponzorované společností.