Pozornosti a opatření
Arteriální okluzivní příhody (AOE): U pacientů, kteří dostávali přípravek ICLUSIG ve studiích OPTIC a PACE, se vyskytly AOE, včetně úmrtí. Jednalo se o kardiovaskulární, cerebrovaskulární a periferní cévní příhody. Výskyt AOE ve studii OPTIC (45 mg → 15 mg) byl 13 % z 94 pacientů; u 5 % pacientů se vyskytly příhody stupně 3 nebo 4. V PACE byl výskyt AOE 26 % ze 449 pacientů; u 14 % se vyskytl stupeň 3 nebo 4. Fatální AOE se vyskytly u 2,1 % pacientů v OPTIC a u 2 % pacientů v PACE. U některých pacientů v PACE se vyskytly opakované nebo vícečetné cévní okluze. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let a mladších. Nejčastějšími rizikovými faktory pozorovanými u těchto příhod v PACE byly hypertenze v anamnéze, hypercholesterolemie a neischemické srdeční onemocnění. V OPTIC a PACE se AOE vyskytovaly častěji s rostoucím věkem.
V OPTIC byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí nebo diabetem a pacienti s klinicky významným, nekontrolovaným nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním. V PACE byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertriglyceridémií a pacienti s klinicky významným nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním během 3 měsíců před první dávkou přípravku ICLUSIG. Zvažte, zda se očekává, že přínosy přípravku ICLUSIG převýší rizika.
Sledujte, zda nejsou prokázány AOE. Přerušte a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo přerušte podávání přípravku ICLUSIG na základě recidivy/závažnosti. Zvažte poměr přínosů a rizik jako vodítko pro rozhodnutí o opětovném zahájení léčby přípravkem ICLUSIG.
Venózní tromboembolické příhody (VTE): U pacientů, kteří dostávali přípravek ICLUSIG, se vyskytly závažné nebo těžké VTE. Ve studii PACE se VTE vyskytly u 6 % ze 449 pacientů, včetně závažných nebo těžkých (stupeň 3 nebo 4) VTE u 5,8 % pacientů. VTE zahrnovaly hlubokou žilní trombózu, plicní embolii, povrchovou tromboflebitidu, okluzi sítnicových žil a trombózu sítnicových žil se ztrátou zraku. Výskyt byl vyšší u pacientů s Ph+ ALL (9 % z 32 pacientů) a BP-CML (10 % z 62 pacientů). U jednoho z 94 pacientů ve studii OPTIC došlo k VTE (okluze sítnicové žíly 1. stupně). Sledujte, zda se neobjeví známky VTE. Přerušte a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo přerušte podávání přípravku ICLUSIG na základě recidivy/závažnosti.
Srdeční selhání: U pacientů, kteří dostávali přípravek ICLUSIG, se vyskytly smrtelné, závažné nebo těžké příhody srdečního selhání. Ve studii PACE se srdeční selhání vyskytlo u 9 % ze 449 pacientů; u 7 % se vyskytlo závažné nebo těžké (stupeň 3 nebo vyšší). Ve studii OPTIC se srdeční selhání vyskytlo u 12 % z 94 pacientů; u 1,1 % se vyskytlo závažné nebo těžké (stupeň 3 nebo 4). Ve studii PACE byly nejčastěji hlášenými příhodami srdečního selhání (≥ 2 %) městnavé srdeční selhání (3,1 %), snížená ejekční frakce (2,9 %) a srdeční selhání (2 %). Ve studii OPTIC byly nejčastěji hlášenými příhodami srdečního selhání (>po 1 pacientovi) hypertrofie levé komory (2,1 %) a zvýšení BNP (2,1 %). Sledujte pacienty, zda nevykazují známky nebo příznaky odpovídající srdečnímu selhání, a řešte srdeční selhání podle klinických indikací. Při novém nebo zhoršujícím se srdečním selhání léčbu přípravkem ICLUSIG přerušte, poté pokračujte ve snížené dávce nebo ji ukončete.
Hepatotoxicita: ICLUSIG může způsobit hepatotoxicitu, včetně selhání jater a úmrtí. Fulminantní jaterní selhání vedoucí k úmrtí se vyskytlo u 3 pacientů, přičemž u jednoho z těchto pacientů došlo k jaternímu selhání během 1 týdne od zahájení léčby přípravkem ICLUSIG. Tyto fatální případy se vyskytly u pacientů s BP-CML nebo Ph+ ALL. Hepatotoxicita se vyskytla u 25 % z 94 pacientů ve studii OPTIC a u 32 % ze 449 pacientů ve studii PACE. Hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 se vyskytla v OPTIC (6 % z 94 pacientů) a PACE (13 % ze 449 pacientů). Nejčastějšími hepatotoxickými příhodami bylo zvýšení ALT, AST, GGT, bilirubinu a alkalické fosfatázy. Monitorujte jaterní funkční testy na začátku léčby, poté nejméně jednou měsíčně nebo podle klinické indikace. Na základě recidivy/závažnosti přerušte a poté pokračujte ve snížené dávce nebo ukončete podávání přípravku ICLUSIG.
Hypertenze: U pacientů, kteří dostávali přípravek ICLUSIG, se vyskytla závažná nebo těžká hypertenze, včetně hypertenzní krize. Pacienti mohou vyžadovat urgentní klinický zásah pro hypertenzi spojenou se zmateností, bolestí hlavy, bolestí na hrudi nebo dušností. Monitorujte krevní tlak na začátku léčby a podle klinické indikace a řešte hypertenzi podle klinické indikace. Pokud není hypertenze pod lékařskou kontrolou, přerušte podávání přípravku ICLUSIG, snižte jeho dávku nebo jej zastavte. Při významném zhoršení, labilní nebo na léčbu rezistentní hypertenzi přerušte podávání přípravku ICLUSIG a zvažte vyhodnocení stenózy renální tepny.
Pankreatitida: U pacientů, kteří dostávali přípravek ICLUSIG, se vyskytla závažná nebo těžká pankreatitida. Vyskytlo se také zvýšení lipázy a amylázy. Ve většině případů, které vedly k úpravě dávky nebo přerušení léčby, pankreatitida odezněla do 2 týdnů. Monitorujte sérovou lipázu každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců a poté každý měsíc nebo podle klinické indikace. Zvažte dodatečné sledování sérové lipázy u pacientů s anamnézou pankreatitidy nebo zneužívání alkoholu. Podle závažnosti přerušte a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo přerušte podávání přípravku ICLUSIG. Vyhodnoťte pankreatitidu, pokud je zvýšení lipázy doprovázeno břišními příznaky.
Zvýšená toxicita u nově diagnostikované chronické fáze CML: V prospektivní randomizované klinické studii v první linii léčby nově diagnostikovaných pacientů s CP-CML zvýšil přípravek ICLUSIG v dávce 45 mg jednou denně riziko závažných nežádoucích účinků 2krát ve srovnání s imatinibem v dávce 400 mg jednou denně. Medián expozice léčbě byl kratší než 6 měsíců. Studie byla pro bezpečnost zastavena. Arteriální a žilní trombózy a okluze se vyskytovaly nejméně dvakrát častěji v rameni s přípravkem ICLUSIG ve srovnání s ramenem s imatinibem. Ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem se u pacientů léčených přípravkem ICLUSIG častěji vyskytovala myelosuprese, pankreatitida, hepatotoxicita, srdeční selhání, hypertenze a poruchy kůže a podkožní tkáně. Přípravek ICLUSIG není indikován a nedoporučuje se k léčbě pacientů s nově diagnostikovanou CP-CML.
Neuropatie: U pacientů ve studiích OPTIC a PACE se vyskytla periferní a kraniální neuropatie. Některé z těchto příhod v PACE byly stupně 3 nebo 4. Sledujte u pacientů příznaky neuropatie, jako je hypoestezie, hyperestezie, parestezie, nepříjemný pocit, pocit pálení, neuropatická bolest nebo slabost. Na základě recidivy/závažnosti přerušte a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo ukončete podávání přípravku ICLUSIG.
Oční toxicita: U pacientů léčených přípravkem ICLUSIG se vyskytla závažná nebo těžká oční toxicita vedoucí ke slepotě nebo rozmazanému vidění. Nejčastějšími očními toxicitami vyskytujícími se ve studiích OPTIC a PACE byly suché oko, rozmazané vidění a bolest očí. Sítnicové toxicity zahrnovaly věkem podmíněnou makulární degeneraci, makulární edém, okluzi sítnicové žíly, krvácení do sítnice a sklivcové zákaly. Provádějte komplexní oční vyšetření na začátku a pravidelně během léčby.
Krvácení: U pacientů, kteří dostávali přípravek ICLUSIG, se vyskytly fatální a závažné krvácivé příhody. Smrtelné krvácení se vyskytlo u PACE a závažné krvácení se vyskytlo u OPTIC a PACE. Výskyt závažných krvácivých příhod byl vyšší u pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL. Nejčastěji hlášeným závažným krvácením bylo gastrointestinální krvácení a subdurální hematom. Příhody se často vyskytovaly u pacientů s trombocytopenií 4. stupně. Monitorujte krvácení a postupujte u pacientů podle klinických indikací. Přerušte a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo ukončete podávání přípravku ICLUSIG na základě recidivy/závažnosti.
Retence tekutin: U pacientů, kteří dostávali přípravek ICLUSIG, se vyskytly fatální a závažné příhody retence tekutin. Ve studii PACE byl jeden případ edému mozku fatální a závažné příhody zahrnovaly pleurální výpotek, perikardiální výpotek a angioedém. Monitorujte retenci tekutin a postupujte u pacientů podle klinických indikací. Přerušte a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo ukončete podávání přípravku ICLUSIG na základě recidivy/závažnosti.
Srdeční arytmie: U pacientů ve studiích OPTIC a PACE se vyskytly srdeční arytmie, včetně komorových a síňových arytmií. U některých pacientů byly příhody závažné nebo těžké (stupeň 3 nebo 4) a vedly k hospitalizaci. Sledujte známky a příznaky naznačující pomalou srdeční frekvenci (mdloby, závratě) nebo rychlou srdeční frekvenci (bolest na hrudi, palpitace nebo závratě) a postupujte u pacientů podle klinických indikací. Přerušte a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo přerušte podávání přípravku ICLUSIG na základě recidivy/závažnosti.
Myelosuprese: Případy neutropenie, trombocytopenie a anémie stupně 3 nebo 4 se vyskytly u pacientů ve studiích OPTIC a PACE. Výskyt myelosuprese byl vyšší u pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL než u pacientů s CP-CML. Kompletní krevní obraz zjišťujte každé 2 týdny po dobu prvních 3 měsíců a poté každý měsíc nebo podle klinické indikace. Pokud je ANC nižší než 1 x 109/l nebo trombocyty nižší než 50 x 109/l, přerušte podávání přípravku ICLUSIG, dokud nebude ANC alespoň 1,5 x 109/l a trombocyty alespoň 75 x 109/l, poté pokračujte ve stejném nebo sníženém dávkování.
Syndrom nádorové lýzy (TLS): U pacientů léčených přípravkem ICLUSIG byl ve studiích OPTIC a PACE hlášen závažný TLS. Před zahájením léčby přípravkem ICLUSIG zajistěte dostatečnou hydrataci a léčbu vysoké hladiny kyseliny močové.
Syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS): U pacientů, kteří dostávali přípravek ICLUSIG, byl hlášen RPLS (známý také jako syndrom zadní reverzibilní encefalopatie). Spolu s neurologickými příznaky může být přítomna hypertenze. Diagnóza se stanoví na základě podpůrných nálezů na magnetické rezonanci (MRI) mozku. Přerušte podávání přípravku ICLUSIG až do jeho vyřešení. Bezpečnost obnovení podávání přípravku ICLUSIG u pacientů po vymizení RPLS není známa.
Zhoršené hojení ran a gastrointestinální perforace: U pacientů užívajících přípravek ICLUSIG se vyskytlo zhoršené hojení ran. Přerušte podávání přípravku ICLUSIG nejméně 1 týden před plánovaným chirurgickým zákrokem. Nepodávejte po dobu nejméně 2 týdnů po velkém chirurgickém zákroku a do dostatečného zhojení rány. Bezpečnost obnovení podávání přípravku ICLUSIG po vyřešení komplikací hojení rány nebyla stanovena. U pacientů, kteří dostávali přípravek ICLUSIG, se vyskytla gastrointestinální perforace nebo píštěl. U pacientů s gastrointestinální perforací léčbu trvale přerušte.
Embryofetální toxicita: Na základě mechanismu účinku a výsledků studií na zvířatech může přípravek ICLUSIG při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukce na zvířatech se nežádoucí účinky na vývoj objevily při expozicích nižších, než jsou expozice u člověka při doporučené dávce pro člověka. Upozorněte těhotné ženy na možné riziko pro plod. Doporučte ženám s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem ICLUSIG a po dobu 3 týdnů po podání poslední dávky používaly účinnou antikoncepci
.