Abstract
Popisujeme případ mladé ženy se stavem akutní myelogenní leukemie po alogenní transplantaci, u které se při absenci relapsu kostní dřeně vyvinuly mnohočetné recidivující chloromy vyskytující se podél periferních nervů, přičemž všechny byly léčeny radioterapií. Pacientka je v současné době téměř čtyři roky po prvním potransplantačním chloromu bez známek onemocnění. Prezentovaný případ je unikátní pro své izolované postižení periferního nervového systému, vzácný potransplantační výskyt a indolentní průběh bez recidivy v kostní dřeni navzdory četným extramedulárním recidivám.
1. Úvod
Chlorom (známý také jako granulocytární sarkom nebo myeloidní sarkom) je vzácný extramedulární nádor složený z nezralých granulocytárních buněk. Poprvé byl popsán v roce 1811 a v roce 1853 jej King označil jako „chlorom“ kvůli jeho zelené barvě. Jeho souvislost s leukémií byla později stanovena v roce 1893 .
Chloromy jsou uváděny u 2,5-9,1 % pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) a vyskytují se současně, po nebo vzácně před vznikem leukémie . Přítomnost extramedulárního relapsu leukemie je často spojena se špatnou prognózou . Klinické projevy chloromů jsou vzhledem k různým místům jejich výskytu rozmanité. Postižení izolovaných periferních nervů chloromy je mimořádně vzácné a je dokumentováno pouze v omezeném počtu zpráv, které ve většině případů předcházejí rozsáhlejšímu relapsu .
2. Kazuistika
V červnu 2004 se u 21leté bělošky objevily prudce stoupající horečky, modřiny, dušnost a malátnost. Laboratorní nálezy odhalily počet bílých krvinek 21 700/μl se 47 % cirkulujících blastů. Následné vyšetření kostní dřeně prokázalo AML s del(9q). Lumbální punkce byla negativní na postižení mozkomíšního moku (CSF). Pacient podstoupil okamžitou léčbu cytarabinem (Ara-C) 200 mg/m2 v kontinuální infuzi po dobu sedmi dnů a idarubicinem 12 mg/m2 denně po dobu tří dnů. Vyhodnocení kostní dřeně 14. den odhalilo reziduální leukemii a opakované vyšetření kostní dřeně o tři týdny později bylo negativní. Pacient následně podstoupil konsolidační léčbu čtyřmi cykly vysokodávkovaného Ara-C.
Během chemoterapie se u pacientky objevila bolest v levém rameni, která vyzařovala po levé paži od lokte do loketních dvou prstů s necitlivostí těchto prstů. Bolest progredovala a byla provedena další vyšetření včetně elektromyografie (EMG), která odpovídala loketní neuropatii. Pacient podstoupil transpozici loketního nervu a uvolnění karpálního tunelu z důvodu nového mírného znecitlivění palce. Pacientčiny příznaky se navzdory zákroku zhoršily a zahrnovaly poruchu dorzální flexe levého velkého prstu, necitlivost pravého lýtka a necitlivost a slabost pravého palce a ukazováku. Deset měsíců po původní diagnóze si přidružená únava vyžádala opakované vyšetření kostní dřeně, které odpovídalo recidivě AML. Magnetická rezonance (MRI) brachiálního plexu a bederní páteře odhalila oboustranné postižení brachiálního plexu předpokládaným chloromem a leukemickou infiltraci levého a pravého lumbosakrálního plexu.
Pacientka zahájila léčbu mitoxantronem a etoposidem. Opakované vyšetření kostní dřeně bylo negativní a opakované MRI brachiálního plexu a bederní páteře prokázalo vymizení leukemického postižení. Přestože nebyla provedena biopsie chloromových ložisek po léčbě, bylo na základě dostupných zobrazovacích metod, klinického zlepšení a výsledků aspirace kostní dřeně usouzeno, že pacient dosáhl kompletní odpovědi na léčbu. Pacientka podstoupila alogenní transplantaci kostní dřeně od nepříbuzného dárce. Klimatizační režim zahrnoval celkové ozáření těla (TBI) v dávce 1375 cGy v 11 frakcích podávaných třikrát denně s konsolidačním boostem na levý brachiální plexus v dávce 600 cGy ve čtyřech denních frakcích. Zesílení bylo přidáno, protože nebylo možné vyloučit reziduální mikroskopické onemocnění. Profylaxe onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) zahrnovala takrolimus a metotrexát.
Opakovaná aspirace kostní dřeně po transplantaci prokázala cytogenetickou remisi s plným dárcovským chimérismem a normálním karyotypem. Pacientka absolvovala pět měsíčních dávek intratekálního Ara-C (70 mg) jako profylaxi centrálního nervového systému (CNS). Cytopatologické vyšetření všech vzorků mozkomíšního moku bylo negativní na malignitu. Potransplantační průběh pacienta byl komplikován jaterními plísňovými infekcemi, GVHD, postihující horní část gastrointestinálního traktu a játra, a renální insuficiencí, což vedlo k velmi pomalému, ale fyzicky pozoruhodnému zotavení, které nakonec zahrnovalo i trénink triatlonu. Během léčby imunosupresivy včetně takrolimu a prednisonu se u pacienta vyvinula leukemie cutis pravého hrudníku, která zcela ustoupila po vysazení imunosupresivních léků. Vyhodnocení kostní dřeně v době kožní biopsie odhalilo normální karyotyp, vše dárce diagnostickou molekulární patologií.
Přibližně rok po transplantaci se u pacientky objevila progresivní vnitřní slabost levé ruky s přidruženou hmatnou hmotou na levé horní končetině. Vyšetření MRI odpovídalo chloromu bicepsu brachi podél průběhu muskulokutánního nervu. Aspirace útvaru tenkou jehlou odpovídala leukemické infiltraci; analýza mozkomíšního moku a aspirace kostní dřeně v době biopsie periferního nervu byly negativní na leukemické postižení a analýza polymorfismu pomocí primerů DNA prokázala úplné přihojení dárce. Pacientka podstoupila radioterapii v rozsahu 3000 cGy v 15 frakcích na masu, přičemž do ukončení léčby došlo k úplnému klinickému vymizení léze.
Sedm měsíců po ukončení posledního kurzu ozařování se u pacientky objevila nová bolest pravé ruky a nohy. Pracovní vyšetření včetně magnetické rezonance prokázalo tři předpokládané chloromy v blízkosti pravého lokte (loketní nerv), pravého horního deltového svalu (axilární nerv) a pravé psoas oblasti (bederní plexus). Biopsie léze v oblasti pravého psoasu odpovídala chloromu (obrázek 1); analýza mozkomíšního moku a biopsie kostní dřeně byly negativní a analýza polymorfismu nezjistila žádné hostitelské buňky. Pacientka podstoupila třetí cyklus ozařování pravého lokte, pravé deltové oblasti a pravé paraspinální masy psoas, vždy v dávce 2400 cGy ve 12 frakcích. Všechna místa vykazovala při následném sledování klinickou a radiografickou odpověď (obrázek 1). Tři měsíce po ukončení léčby se u pacientky objevila nová bolest prvního a druhého prstu levé nohy. Zobrazení odpovídalo chloromu levého peroneálního nervu, pro který dostala 2400 cGy ve 12 frakcích.
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(a)
(b)(c)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
Rekurentní neurotropní chlorom pravého loketního nervu na (a) červeně zakreslené pozitronové emisní tomografii (PET) před léčbou prokazující rozlišení (b) hypermetabolické aktivity po léčbě 24 Gy na (c) červeně zakreslené pole. Biopticky prokázaný rekurentní neurotropní chlorom na zobrazení velkým výkonem s barvením Heamtoxylin-Eosin (d) podél pravého psoaského svalu zakreslený červeně na (e) PET před léčbou prokazující rozlišení (f) hypermetabolické aktivity po léčbě 24 Gy na (g) červeně zakreslené pole.
Pacientka zcela vysadila imunosupresi a dařilo se jí dobře bez další léčby až do 14 měsíců, kdy si nahmatala nový útvar na levém předloktí, který byl bioptován a odpovídal leukemickému infiltrátu. Další vyšetření neodhalila žádné systémové onemocnění, přičemž hodnocení kostní dřeně prokázalo plný dárcovský chimérismus a žádné postižení mozkomíšního moku. Pacientka byla neurologicky asymptomatická, neurologické vyšetření však odpovídalo postižení středového nervu. Byla zahájena léčba 2400 cGy ve 12 frakcích na levé předloktí s klinickým řešením. I přes četné recidivy a ozařování zůstala pacientka ve výborné fyzické kondici a nadále se účastnila triatlonových a silničních závodů.
Přestože pacientka několik měsíců předtím dostala infuzi nízké dávky dárcovských lymfocytů CD3+ buněk/kg, přibližně rok po poslední radioterapii se u ní objevila slabost pravé dolní končetiny podél femorální distribuce. Výsledky magnetické rezonance, počítačové tomografie (CT) a pozitronové emisní tomografie (PET) odpovídaly chloromu pravého femorálního nervu zasahujícímu do pravého tříselného kanálu (obrázek 2). Pacientka dostala další dávku 2400 cGy ve 12 frakcích s kuželem dolů, aby se zabránilo překrytí s předchozím ozařovacím polem (chlorom pravého psoas). V průběhu léčby bylo pozorováno klinické zlepšení bez přidružených toxicit léčby. Opakovaná magnetická rezonance jeden měsíc po léčbě prokázala úplné vymizení.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Rekurentní neurotropní chlorom pravého femorálního nervu zakreslený červeně na (a) předlékařském zobrazení pozitronovou emisní tomografií (PET) a (b) koronálním zobrazení počítačovou tomografií (CT), přičemž (c) CT-na základě léčebného pole vyznačeného červeně.
Od ukončení posledního cyklu radioterapie pacientka nepodstoupila žádnou další léčbu a neprokázala žádné známky recidivy chloromu nebo leukémie; pacientka plánuje pokračovat v tréninku triatlonu.
3. Diskuse
Nejčastějšími lokalizacemi chloromů jsou kůže, měkké tkáně, kosti, okostice a lymfatické uzliny . Postižení centrálního nervového systému (CNS) je vzácné, ale bylo popsáno v mnoha kazuistikách . Naproti tomu izolované postižení periferního nervového systému (PNS) bez epidurálního nebo leptomeningeálního postižení je mimořádně vzácné. Rozsáhlý přehled literatury dokládá pouze čtyři takové případy . Ve třech z těchto případů se leukémie u pacienta následně v krátkém časovém intervalu objevila znovu buď v mozkomíšním moku, nebo v kostní dřeni, což vedlo k úmrtí; pitva ve čtvrtém případě prokázala leukemické buňky v očích, ale žádné v mozkomíšním moku nebo kostní dřeni.
Výskyt chloromů vzniklých po alogenní transplantaci byl zaznamenán u 0,2-1,3 % pacientů podstupujících transplantaci s celkově špatným přežitím . Je zajímavé, že v těchto dvou retrospektivních sériích se velká část (48 %) chloromů vyskytovala ve strukturách CNS a vaječníků, což naznačuje, že chloromy mohou vznikat v útočištných místech, kde leukemické buňky přežívají léčbu chemoradioterapií. Management chloromů po alogenní transplantaci je kontroverzní. Jednou z možností je agresivní léčba druhou transplantací; její účinnost a bezpečnost však není stanovena. V několika vybraných případech byl rovněž učiněn pokus o infuzi dárcovských lymfocytů, který byl klinicky slibný . K paliativní léčbě byla využita i lokální léčba ozařováním .
V tomto případě postižení PNS před a po transplantaci naznačuje, že periferní nervy slouží jako útočiště. Je známo, že leukemické buňky ve strukturách CNS a varlat, které mají přirozené bariéry , unikají systémové léčbě. Existence bariéry mezi krví a nervem by mohla vysvětlit, jak může relaps akutní leukemie vzniknout díky leukemickým buňkám, které přetrvaly v periferních nervech . Podání intratekální chemoterapie a použití posilovače varlat u mužů během TBI může tyto bariéry překonat; žádná taková metoda pro obejití bariéry krev-nervy však neexistuje. Je proto překvapivé, že se více relapsů nevyskytuje v PNS.
Chloromy po transplantaci byly konvenčně považovány za první projev recidivy systémového onemocnění. Byly však popsány vzácné izolované extramedulární relapsy leukémie bez současného postižení kostní dřeně po alogenní transplantaci . U našeho pacienta by selektivní postižení extramedulárních míst mohlo být způsobeno diferenciálně příznivým účinkem štěpu proti leukemii (GVL) na dřeň ve srovnání s PNS. To vedlo k vynikající kontrole onemocnění pouze pomocí radioterapie. Neobvykle dlouhé přežití, indolentní průběh a absence relapsu dřeně u tohoto pacienta, navzdory opakovaným chloromům, byly popsány již dříve ve vzácných případech po transplantaci . U našeho pacienta byla pozoruhodná odpověď leukemie cutis na vysazení imunosuprese, což naznačuje, že GVL byla adekvátní ke kontrole onemocnění v kůži, tedy v neprivilegovaném orgánovém místě.
Vzácný výskyt chloromů, jejich častá chybná diagnóza , a variabilní lokalizace vedly k omezeným klinickým zkušenostem, a tedy i k nedostatku konsenzuálních léčebných doporučení. Úloha záření v jejich léčbě byla obvykle paliativní, protože nízké dávky vedly k vynikající kontrole onemocnění a úlevě od symptomů. Na rozdíl od starších studií, které podporují použití nejméně 3000 cGy, naše zkušenosti s tímto případem a dalšími naznačují, že 2400 cGy je adekvátní . Navíc navzdory tomu, že tento pacient podstoupil TBI a několik cyklů ozařování nízkými dávkami, toxicita spojená s léčbou byla minimální, což naznačuje, že v tomto případě bylo pečlivě naplánované opakované ozařování bezpečné. Použitelnost tohoto typu režimu u podobných případů je třeba zvážit případ od případu, protože všechny případy opětovného ozáření vyžadují pečlivou kontrolu. Zatímco většina chloromů povede k systémové recidivě opravňující k systémové léčbě, izolované, indolentní extramedulární recidivy mohou představovat rostoucí menšinu, protože alogenní transplantace se stále zlepšují. Takové izolované recidivy mohou mít prospěch z radioterapie.
Závěrem se domníváme, že tento případ je důležitým příspěvkem k našemu omezenému chápání chloromů, neboť poskytuje důkaz, že periferní nervy mohou sloužit jako útočiště leukemických buněk a místo vzniku chloromů. To zpochybňuje přesvědčení, že chloromy vždy předcházejí systémovému relapsu, a naznačuje rozvíjející se roli radioterapie v léčbě chloromů nad rámec paliativní léčby. Další komplexnější studie chloromů jsou opodstatněné pro stanovení optimální léčby.
Střet zájmů
Autoři se nezříkají odpovědnosti ani nejsou ve střetu zájmů
.