Pruritus se v noci zhoršuje u mnoha systémových a dermatologických onemocnění, což vede k hlášením o výrazně zhoršené kvalitě života a poruchách spánku. V současné době nejsou základní mechanismy zodpovědné za noční svědění dobře známy. Noční pruritus může souviset s cirkadiánním rytmem mediátorů svědění a případně s narušením těchto vzorců. Roli mohou hrát také denní změny ve fyziologii kůže, jako je teplota a bariérová funkce. V současné době je nedostatek specifických možností léčby nočního pruritu alarmující a je třeba se jím zabývat v rámci budoucího výzkumu. Tento přehled popisuje rozsah problému spojeného s nočním pruritem, jeho dopad na pacienty, možné základní mechanismy a nakonec možnosti léčby. Klíčová slova: noční pruritus; noční svědění; cirkadiánní rytmy; fyziologie kůže; léčba; mechanismy.

(Accepted February 27, 2007.)

Acta Derm Venereol 2007; 87: 295-298.

Gil Yosipovitch, Department of Dermatology, Wake Forest University Medical Center, Medical Center Boulevard, Winston Salem, North Carolina, 27157, USA. E-mail: [email protected]

Svědění se u mnoha systémových a dermatologických onemocnění zhoršuje v noci (1). Cílem tohoto přehledu je nastínit rozsah problému spojeného s nočním pruritem, jeho dopad na pacienty, možné základní mechanismy a možnosti léčby.

Až 65 % pacientů se zánětlivými kožními onemocněními včetně psoriázy (2), atopické dermatitidy (3) a chronické idiopatické kopřivky (4) uvádí zvýšené svědění v noci. Nočním pruritem se vyznačují i kožní onemocnění, jako je lichen simplex chronicus (5) a svrab (6). Kromě toho pacienti se systémovými onemocněními, včetně chronického selhání ledvin (7) a poruch krvetvorby (8), rovněž hlásili zhoršení svědění v noci. Narušení spánkového režimu způsobené nočním pruritem představuje významný problém. Děti s atopickou dermatitidou strávily v průměru o 46 min méně času bez pohybu nebo spánkem než kontrolní skupiny, což bylo měřeno pomocí akcelerometrů v jejich vlastních domovech (9). Kromě toho bylo prokázáno, že dospělí pacienti s atopickou dermatitidou spali méně, budili se dvakrát častěji a během těchto epizod bdění strávili více času, což vedlo k nižší celkové efektivitě spánku ve srovnání s kontrolami (10). Toto snížení množství a kvality spánku má dobře zdokumentovaný škodlivý vliv na lidskou výkonnost, přispívá k podrážděnosti, denní somnolenci, zhoršenému fungování a psychickým problémům (11, 12).

Několik studií se zabývalo vztahem mezi nočním pruritem a různými fázemi spánku. Aoki et al (13) prokázali, že pacienti se silným svěděním tráví málo času v hlubokém spánku bez rychlých pohybů očí (non-REM) (stádia 3 a 4), a zjistili, že epizody škrábání se objevují během všech stádií spánku, ačkoli frekvence je vyšší ve stádiu 1 non-REM spánku. Jiné studie ukázaly, že u pacientů se svědivými kožními onemocněními, zejména atopickou dermatitidou, je pruritus častější ve fázích 1, 2 a REM než v hlubokém non-REM spánku (14, 15).

Pruritus nejen narušuje spánek, ale přispívá také k depresi, agitovanosti, změnám stravovacích návyků a potížím se soustředěním. U mnoha pacientů se svěděním je také uváděna snížená sexuální touha a sexuální funkce (2-4). Dalším velkým problémem je, že pruritus vede ke zvýšenému kožnímu zánětu, který způsobuje další svědění a škrábání, známé jako cyklus svědění a škrábání (16). Pacienti si mnohdy neuvědomují, do jaké míry se během noci škrábou, a tím dále přispívají k rozvoji kožního zánětu. Je jasně patrné, že noční pruritus má významný dopad na spánek i kvalitu života.

Možné základní mechanismy (tabulka I)

Základní mechanismy odpovědné za noční pruritus jsou nejasné. Jedno z možných vysvětlení může souviset s cirkadiánními rytmy souvisejícími s teplotou kůže a trans-epidermální ztrátou vody (TEWL). Bylo prokázáno, že TEWL se výrazně zvyšuje během noci a je minimální během rána (17). Vyšší TEWL ve večerních hodinách naznačuje, že funkce epidermální bariéry není v této době optimální, což pravděpodobně usnadňuje průnik dráždivých látek a látek způsobujících svědění. Kromě toho bylo nedávno prokázáno, že TEWL souvisí s intenzitou svědění u pacientů s atopickou dermatitidou (18) a že poškození stratum corneum acetonem/etherem a vodou vyvolává na myších modelech reakci škrábání (19). Uváděné zvýšení teploty kůže během noci může být dalším pravděpodobným vysvětlením nočního zhoršení pruritu (17). Uvádí se, že svědění je zhoršováno okolním teplem (2), a předpokládá se, že teplo může zvyšovat pocit svědění svým účinkem na nervová zakončení (20).

Pruritus a bolest mají složitou interakci, která se teprve začíná objasňovat. Snížení bolesti může vyvolat svědění, zatímco bolestivý podnět ho může snížit. Různé opioidní receptory mají navíc na pruritus různý vliv. Agonisté μ-opioidních receptorů i antagonisté κ-opioidních receptorů mohou vyvolat svědění, zatímco nepřekvapivě antagonisté μ-receptorů a agonisté κ-receptorů ho mohou snížit (21). Kromě toho bylo prokázáno, že pacienti s atopickou dermatitidou mají ve srovnání s kontrolami významně zvýšenou koncentraci β-endorfinu v séru (22) a že v epidermis těchto pacientů dochází k výraznému snížení exprese μ-opioidních receptorů (23). Je zajímavé, že β-endorfin je rovněž spojen s intenzitou svědění i závažností onemocnění u pacientů s atopickou dermatitidou (18). Všechna tato pozorování mají význam vzhledem k dobře zdokumentovanému cirkadiánnímu rytmu bolesti (24). Ačkoli se přesný vzorec vnímání bolesti u různých chorobných procesů liší, údaje o lidech i zvířatech ukazují, že existuje jasný cirkadiánní rytmus plazmatických a mozkových koncentrací β-endorfinu a enkefalinů, přičemž maximální hodnoty se vždy vyskytují v období aktivity (24). Jedna z hypotéz vysvětlujících noční pruritus zahrnuje poruchu cirkadiánního rytmu uvolňování různých opioidů, přičemž k vrcholům dochází ve večerních hodinách na rozdíl od rána. Je zajímavé, že u pacientů s atopickou dermatitidou již byla zaznamenána dysfunkce denní sekrece melatoninu, hlavního hormonu regulujícího cirkadiánní rytmus (25).

Jeden z nejdůležitějších cirkadiánních rytmů v lidském těle zahrnuje osu hypotalamus-hypofýza. Hladiny kortikosteroidů jsou obvykle večer v korytu, což znamená, že protizánětlivé účinky tohoto hormonu jsou v tomto období minimální, což možná umožňuje exacerbaci zánětlivých kožních onemocnění. Další důležitý cirkadiánní rytmus se týká autonomního nervového systému (ANS), kde se v noci zvyšuje tonus parasympatiku a ráno tonus sympatiku (26). Předpokládá se, že tento cirkadiánní rytmus ve funkci ANS hraje roli u nočního astmatu (27), a proto může hrát roli i při pruritických exacerbacích atopické dermatitidy během noci vzhledem k tomu, že se tyto dva chorobné procesy značně překrývají.

Další pravděpodobná vysvětlení nočního pruritu mohou souviset s narušením cirkadiánních vzorců cytokinů a prostaglandinů (PG). Bylo prokázáno, že interleukin (IL)-2, IL-8 a IL-31 vyvolávají svědění, zatímco interferon (INF)-γ prokázal příznivý účinek (28). Bylo prokázáno, že u zdravých dobrovolníků dochází k nočnímu zvýšení sekrece IL-2, což pravděpodobně činí náchylnější jedince náchylné ke svědění (29). Pokud jde o PG, byla zaznamenána denní změna sekrece z diafyzární kosti potkana (30). Kromě prostacyklinu docházelo ke zvýšené sekreci PGD2, PGE2 a tromboxanu B2 ve večerních a nočních hodinách. Za zmínku stojí, že u bolestivých kostních stavů osteoidního osteomu (31) a osteolytického metastatického karcinomu (32) byly rovněž zjištěny zvýšené hladiny PG. Kromě toho se předpokládá, že PGD2 a PGE2 urychlují proces obnovy narušení kožní bariéry způsobené mechanickým škrábáním, a to prostřednictvím specifických prostanoidních receptorů DP1, EP3 a EP4 (33). Předpokládáme, že u pacientů s exacerbací svědění v noci je narušen cirkadiánní rytmus PG.

Noční pruritus může mít také psychologickou složku. Exacerbace bolesti byly přisuzovány nedostatku vnějších podnětů (34) a nudě (35), přičemž obě tyto příčiny se obvykle zvyšují ve večerních hodinách a před spaním. Toto vysvětlení by případně mohlo vysvětlovat i zvýšené svědění pociťované v noci. Nedostatek rozptýlení v noci navíc umožňuje zvýšené přežívání a úzkost, což následně vede k psychickému stresu. Bylo prokázáno, že jak psychický stres, tak deprese zvyšují vnímání pruritu (36).

Možnosti léčby (tabulka II)

Přestože je k dispozici několik typů léků – jak nad-volně prodejných i na předpis – které mohou zmírnit nespecifický pruritus, je překvapující, jak málo je léků na noční svědění. Vzhledem k hlubokému dopadu nočního pruritu na spánek a kvalitu života jsou zjevně zapotřebí specifické možnosti léčby. Základem léčby pruritu jsou tradičně perorální antihistaminika. Ačkoli sedativní antihistaminika mohou mít při léčbě nočního svědění význam díky svým uspávacím účinkům, existuje jen málo objektivních důkazů, že nesedativní antihistaminika svědění zmírňují (16, 37, 38). Ke zmírnění nočního svrabu se někdy předepisují také prášky na spaní, ale studií zkoumajících jejich účinnost bylo provedeno jen málo. Zajímavé je, že Ebata et al. (39) zkoumali účinky jednoho z nejpoužívanějších benzodiazepinů, nitrazepamu, na noční škrábání. Ačkoli přímé pozorování neodhalilo žádnou změnu v celkové době škrábání, pacienti užívající nitrazepam uváděli zlepšení spánku a snížení škrábání.

Bylo prokázáno, že mirtazapin snižuje noční svědění u pacientů s chronickým pruritem (40). Toto antidepresivum působí jako antagonista na noradrenergní α2-receptory a 5-HT2 a 5-HT3 serotoninové receptory, čímž zvyšuje centrální noradrenergní a serotoninergní neurotransmisi. Má také sedativní účinek díky svým H1-antihistaminovým vlastnostem. Který z těchto mechanismů zprostředkovává antipruritické vlastnosti mirtazapinu, není dosud jasné, ale předpokládá se, že α2-adrenergní antagonismus působí centrálně na snížení pruritu (40). Vzhledem k možné roli opioidů v nočním pruritu může mít příznivý terapeutický účinek také butorfanol. Tento agonista κ-opioidních receptorů a antagonista μ-receptorů již prokázal účinnost při léčbě chronického neztišitelného svědění (41). Skutečnost, že tento lék má také sedativní vlastnosti, jej činí potenciálně velmi užitečným při léčbě nočního pruritu a rozsáhlá prospektivní studie by byla velmi zajímavá.

Vzhledem k tomu, že TEWL souvisí s intenzitou svědění u pacientů s atopickou dermatitidou a že se zvyšuje v noci, mohou hrát hydratační a zvláčňující prostředky ústřední roli při léčbě nočního pruritu. Tyto přípravky nejen hydratují pokožku, ale také vytvářejí okluzivní film, který omezuje odpařování vody. Hydratační prostředky s nízkým pH mohou být obzvláště užitečné při optimalizaci funkce kožní bariéry tím, že udržují normální kyselé pH povrchu kůže (16). Kromě toho mohou být zvlhčovače s nízkým pH dále prospěšné tím, že snižují aktivitu tryptázy, o níž je známo, že aktivuje proteinázou aktivovaný receptor-2 (PAR-2) v kožních nervových vláknech (42). Lokální inhibitory kalcineurinu, takrolimus a pimekrolimus, mají také možnou roli v léčbě nočního pruritu. Bylo prokázáno, že takrolimus zmírňuje pruritus při atopické dermatitidě, ačkoli nemá přímý protipuritický účinek (43). Kromě toho léčba krémem s pimekrolimem prokázala u dětí s atopickou dermatitidou zlepšení stavu kůže, které korelovalo se zlepšením spánku (44).

Jak bylo uvedeno výše, noční svědění může souviset s cirkadiánním rytmem mediátorů a možným narušením těchto vzorců. Suprachiasmatické jádro, které se nachází v hypotalamu těsně nad optickým chiasmem, tvoří lidský pacemaker známý jako cirkadiánní nebo biologické hodiny (45). Dostává zásadní periferní vstupy jak od světla, tak od melatoninu (46). V důsledku toho se jasné světlo a melatonin používají samostatně i společně při léčbě poruch cirkadiánního rytmu, jako jsou syndromy pokročilé a opožděné fáze spánku, jet lag, práce na směny a sezónní afektivní poruchy (47). Terapie jasným světlem a melatoninem tedy mohou hrát určitou roli v léčbě nočního pruritu. Terapie jasným světlem zaměřená na oči byla skutečně úspěšně použita k léčbě silného svědění při cholestáze (48). Kromě toho bylo prokázáno, že melatonin s řízeným uvolňováním zlepšuje kvalitu spánku u starších osob (49).

CONCLUSION

In summary, noční pruritus je významným problémem u mnoha systémových i kožních onemocnění. Má zjevně zásadní dopad na spánek a kvalitu života a je mnohými lékaři často přehlížen. V současné době jsou základní mechanismy zodpovědné za toto zhoršení nočního pruritu nejasné. Navrhujeme, že noční svědění souvisí s cirkadiánním rytmem různých možných mediátorů a také s teplotou kůže a bariérovou funkcí. Znepokojivá je také nedostatečná nabídka specifických možností léčby a je velmi potřebné, aby se tato oblast v budoucnu řešila.

1. Yosipovitch G. Pruritus. Aktuální informace. Curr Probl Dermatol 2003; 15: 135-164.

2. Yosipovitch G, Goon A, Wee J, Chan YH, Goh CL. Prevalence a klinické charakteristiky pruritu u pacientů s rozsáhlou psoriázou. Br J Dermatol 2000; 143: 969-973.

3. Yosipovitch G, Goon AT, Wee J, Chan YH, Zucker I, Goh CL. Charakteristika svědění u čínských pacientů s atopickou dermatitidou pomocí nového dotazníku pro hodnocení pruritu. Int J Dermatol 2002; 41: 212-216.

4. Yosipovitch G, Ansari N, Goon A, Chan YH, Goh CL. Klinické charakteristiky pruritu u chronické idiopatické kopřivky. Br J Dermatol 2002; 147: 32-36.

5. Koca R, Altin R, Konuk N, Altinyazar HC, Kart L. Poruchy spánku u pacientů s lichen simplex chronicus a jejich vztah k nočnímu škrábání: kontrolní studie. South Med J 2006; 99: 482-485.

6. Chouela E, Abeldano A, Pellerano G, Hernandez MI. Diagnostika a léčba svrabu: praktická příručka. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 9-18.

7. Dar NR, Akhter A. Clinical characteristics of uremic pruritus in patients undergoing haemodialysis. J Coll Physicians Surg Pak 2006; 16: 94-96.

8. Stadie V, Marsch WC. Záchvaty svědění s generalizovanou hyperhydrózou jako počáteční příznaky Hodgkinovy choroby. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 559-561.

9. Benjamin K, Waterston K, Russell M, Schofield O, Diffey B, Rees JL. Vývoj objektivní metody měření poškrábání u dětí s atopickou dermatitidou vhodné pro klinické použití. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 33-40.

10. Bender BG, Leung SB, Leung DY. Aktigrafické hodnocení poruch spánku u pacientů s atopickou dermatitidou: objektivní měřítko kvality života. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 598-602.

11. Dahl RE, Bernhisel-Broadbent J, Scanlon-Holdford S, Sampson HA, Lupo M. Poruchy spánku u dětí s atopickou dermatitidou. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 856-860.

12. Dahl RE. Vliv nedostatečného spánku na kognitivní funkce dětí během dne. Semin Pediatr Neurol 1996; 3: 44-50.

13. Aoki T, Kushimoto H, Hishikawa Y, Savin JA. Noční škrábání a jeho vztah k poruchám spánku u svědících osob. Clin Exp Dermatol 1991; 16: 268-272.

14. Savin JA, Paterson WD, Oswald I, Adam K. Další studie škrábání během spánku. Br J Dermatol 1975; 93: 297-302.

15. Monti JM, Vignale R, Monti D. Spánek a noční pruritus u dětí s atopickou dermatitidou. Sleep 1989; 12: 309-314.

16. Dawn A, Yosipovitch G. Léčba svědění u psoriázy. Dermatol Nurs 2006; 18: 227-233.

17. Yosipovitch G, Xiong GL, Haus E, Sackett-Lundeen L, Ashkenazi I, Maibach HI. Časově závislé změny bariérové funkce kůže u lidí: transepidermální ztráta vody, hydratace rohové vrstvy kůže, pH povrchu kůže a teplota kůže. J Invest Dermatol 1998; 110: 20-23.

18. Lee CH, Chuang HY, Shih CC, Jong SB, Chang CH, Yu HS. Transepidermální ztráta vody, sérové IgE a beta-endorfin jako důležité a nezávislé biologické markery pro vývoj intenzity svědění u atopické dermatitidy. Br J Dermatol 2006; 154: 1100-1107.

19. Yosipovitch G. Suchá kůže a poškození bariérové funkce spojené se svěděním – nové poznatky. Int J Cosmet Sci 2004; 26: 1-7.

20. Cormia FE. Experimentální histaminový pruritus. I. Vliv fyzikálních a psychologických faktorů na prahovou reaktivitu. J Invest Dermatol 1952; 19: 21-34.

21. Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-547.

22. Glinski W, Brodecka H, Glinska-Ferenz M, Kowalski D. Zvýšená koncentrace beta-endorfinu v séru pacientů s těžkou atopickou dermatitidou. Acta Derm Venereol 1995; 75: 9-11.

23. Bigliardi-Qi M, Lipp B, Sumanovski LT, Buechner SA, Bigliardi PL. Změny exprese epidermálních mu-opiátových receptorů a nervových zakončení u chronické atopické dermatitidy. Dermatology 2005; 210: 91-99.

24. Labrecque G, Vanier MC. Biologické rytmy v bolesti a v účincích opioidních analgetik. Pharmacol Ther 1995; 68: 129-147.

25. Schwarz W, Birau N, Hornstein OP, Heubeck B, Schonberger A, Meyer C, Gottschalk J. Alterations of melatonin secretion in atopic eczema. Acta Derm Venereol 1988; 68: 224-229.

26. Harris CD. Neurofyziologie spánku a bdění. Respir Care Clin N Am 2005; 11: 567-586.

27. Hilton MF, Umali MU, Czeisler CA, Wyatt JK, Shea SA. Endogenní cirkadiánní kontrola lidského autonomního nervového systému. Comput Cardiol 2000; 27: 197-200.

28. Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M, Maurer M, Wei E, Biro T. Neurofyziologické, neuroimunologické a neuroendokrinní základy pruritu. J Invest Dermatol 2006; 126: 1705-1718.

29. Lissoni P, Rovelli F, Brivio F, Brivio O, Fumagalli L. Cirkadiánní sekrece IL-2, IL-12, IL-6 a IL-10 ve vztahu k rytmu světlo/tma epifyzárního hormonu melatoninu u zdravých lidí. Nat Immun 1998; 16: 1-5.

30. Yosipovitch G, Yosipovitch Z, Harell D, Ashkenazi I, Erman A. Diurnal rhythm of prostanoid secretion from bone/marrow organ in the rat. Bone 1995; 17: 79-83.

31. Ciabattoni G, Tamburrelli F, Greco F. Zvýšená biosyntéza prostacyklinu u pacientů s osteoidním osteomem. Eikosanoidy 1991; 4: 165-167.

32. Shih LY, Shih HN, Chen TH. Kostní resorpční aktivita osteolytických metastáz karcinomu plic a prsu. J Orthop Res 2004; 22: 1161-1167.

33. Honma Y, Arai I, Hashimoto Y, Futaki N, Sugimoto M, Tanaka M, Nakaike S. Prostaglandin D2 a prostaglandin E2 urychlují obnovu narušení kožní bariéry vyvolané mechanickým škrábáním u myší. Eur J Pharmacol 2005; 518: 56-62.

34. Bělehradský MJ. Po stopách neuropatické bolesti. Distribuce a další stopy odhalují příčinu a přístup k léčbě. Postgrad Med 1999; 106: 127-140.

35. Shvartzman P. Léčba bolesti. In: Léčba bolestivých stavů: Rakel R, editor. Saunders Manual of Medical Practice. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, s. 43-45.

36. Krishnan A, Koo J. Psychika, opioidy a svědění: terapeutické důsledky. Dermatol Ther 2005; 18: 314-322.

37. Klein PA, Clark RA. Přehled účinnosti antihistaminik při zmírňování pruritu u atopické dermatitidy založený na důkazech. Arch Dermatol 1999; 135: 1522-1525.

38. Krause L, Shuster S. Mechanismus účinku antipruritických léčiv. BMJ 1983; 287: 1199-1200.

39. Ebata T, Izumi H, Aizawa H, Kamide R, Niimura M. Effects of nitrazepam on nocturnal scratching in adults with atopic dermatitis: a double-blind placebo-controlled crossover study. Br J Dermatol 1998; 138: 631-634.

40. Hundley JL, Yosipovitch G. Mirtazapin pro snížení nočního svědění u pacientů s chronickým pruritem: pilotní studie. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 889-891.

41. Dawn AG, Yosipovitch G. Butorfanol pro léčbu intraktabilního pruritu. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 527-531.

42. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, et al. Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. J Neurosci 2003; 23: 6176-6180.

43. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 816-821.

44. Leo HL, Bender BG, Leung SB, Tran ZV, Leung DY. Vliv pimekrolimového krému 1% na stav kůže a poruchy spánku u dětí s atopickou dermatitidou. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 691-693.

45. Richardson GS. Lidský cirkadiánní systém v normálním a narušeném spánku. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 9: 3-9.

46. Buijs RM, Scheer FA, Kreier F, Yi C, Bos N, Goncharuk VD, Kalsbeek A. Organization of circadian functions: interaction with the body. Prog Brain Res 2006; 153: 341-360.

47. Lewy AJ, Emens J, Jackman A, Yuhas K. Cirkadiánní využití melatoninu u lidí. Chronobiol Int 2006; 23: 403-412.

48. Bergasa NV, Link MJ, Keogh M, Yaroslavsky G, Rosenthal RN, McGee M. Pilotní studie terapie jasným světlem odraženým směrem k očím při pruritu chronického onemocnění jater. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1563-1570.

49. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Zlepšení kvality spánku u starších osob pomocí melatoninu s řízeným uvolňováním. Lancet 1995; 346: 541-544.