Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je progresivní neurodegenerativní onemocnění. Mutace v genu Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma (FUS/TLS) způsobují podskupinu familiárních případů ALS a podílejí se také na sporadické ALS. FUS je typicky lokalizován v jádře. Mutace FUS související s ALS způsobují chybnou cytoplazmatickou lokalizaci a tvorbu struktur podobných stresovým granulím. Abnormální cytoplazmatická lokalizace FUS byla zjištěna také u podskupiny případů frontotemporální demence (FTLD) bez mutací FUS. Abychom lépe porozuměli funkci FUS, provedli jsme odběry divokého typu a mutantního FUS s následnou proteomickou identifikací interagujících proteinů. Námi identifikovaní interagující partneři FUS jsou zapojeni do mnoha drah, včetně chromozomální organizace, transkripce, sestřihu RNA, transportu RNA, lokalizované translace a reakce na stres. FUS interagoval s hnRNPA1 a Matrin-3, proteiny vázajícími RNA, jejichž mutace byly rovněž zaznamenány jako příčina familiární ALS, což naznačuje, že hnRNPA1 a Matrin-3 mohou hrát společnou patogenní roli s FUS. Interakce FUS vykazovaly různou závislost na RNA. Řada námi identifikovaných interakčních partnerů FUS je součástí exozomů. Zjistili jsme, že samotný FUS je přítomen v exozomech, což naznačuje, že sekrece FUS může přispívat k šíření patologie FUS mezi buňkami. Proteiny interagující s FUS byly sekvestrovány do cytoplazmatických mutantních inkluzí FUS, což mohlo vést k jejich nesprávné regulaci nebo ztrátě funkce, což přispívá k patogenezi ALS. Naše výsledky umožňují nahlédnout do fyziologických funkcí FUS a také do důležitých drah, kde mutantní FUS může zasahovat do buněčných procesů a potenciálně přispívat k patogenezi ALS.

.