Počátek onemocnění se obvykle objevuje ve 2. až 3. dekádě života, ale může se projevit i v dětství. Někteří pacienti jsou asymptomatičtí a nikdy nejsou diagnostikováni. Nejčastějším příznakem je náhlý nástup fokální ztráty citlivosti a svalové slabosti v distribuci jednoho nervu. V mnoha případech jsou tyto akutní fokální příznaky vyvolány mechanickým namáháním nervu, např. kompresí, opakovaným pohybem nebo natahováním postižených končetin. Mezi nejčastěji postižené nervy patří peroneální nerv na hlavě fibuly, loketní nerv na lokti, střední nerv na zápěstí, brachiální plexus a radiální nerv. Klinické projevy způsobené těmito mononeuropatiemi zahrnují pokles nohy, necitlivost a slabost ruky, slabost paže a ztrátu citlivosti nad ukazovákem a palcem nebo laterální stranou ruky. V 50 % případů se pacienti z těchto příhod zotaví během několika dnů až měsíců, ale u ostatních dochází k neúplnému zotavení a trpí opakovanými fokálními senzitivními a motorickými deficity. Ve vzácných případech může být příznakem brachiální plexopatie s jednostrannou nebolestivou paralýzou ruky a ztrátou citlivosti. Příležitostně se mohou vyskytnout mírné poruchy funkcí kraniálních nervů. U některých pacientů jsou pozorovány chybějící hluboké šlachové reflexy a deformita chodidla pes cavus, u jiných však nikoli. Fenotyp HNPP se u starších pacientů často vyvíjí v symetrickou senzomotorickou polyneuropatii. Mnoho pacientů s HNPP si stěžuje na difuzní bolest a silnou únavu. HNPP může způsobit těžkou paralýzu končetin, pokud jsou asymptomatičtí pacienti s neznámou diagnózou HNPP vystaveni náročným fyzickým aktivitám. To u části pacientů s HNPP představuje katastrofické riziko

.