Abstrakt

Arsen stimuluje proliferaci při nízkých koncentracích a inhibuje růst buněk při vysokých koncentracích, což ukazuje dvoufázový účinek na biologický proces. Dvoufázový účinek vyžaduje, aby koncentrace arsenu byla udržována na vhodné prahové hodnotě, aby inhibovala rakovinné buňky během chemoterapie. Apoptóza může být primárním mechanismem souvisejícím s duálními vlastnostmi arsenu.

Klíčová slova

arsen, bifázický účinek, endemický arsenismus, karcinogeneze, chemoterapie

Hlavní informace

• Arsen je karcinogen, který může při nízkých koncentracích stimulovat proliferaci buněk.
• Také arsen je kancerosupresor, který při vysokých koncentracích inhibuje růst buněk.
• Biologická role arsenu vykazuje dvojfázový účinek na růst buněk.
• Apoptóza může být potenciálním mechanismem souvisejícím s dvojími vlastnostmi arsenu.

Komentář

Prvek arsen (As) je v přírodě široce rozšířen, který se často kombinuje s kyslíkem nebo sírou za vzniku sloučenin. Arzen je úzce spojen i s biologickými procesy. Jeho patofyziologické charakteristiky jsou zahrnuty do následujících aspektů: (a) nízké dávky arsenu stimulují buněčnou proliferaci a karcinogenezi. Při použití arsenitanu sodného k léčbě lidských nádorových buněk HepG2 nebo nenádorových hepatocytů HHI-5 jsme zjistili, že procento buněčné smrti bylo v počáteční fázi negativní, což znamená, že nízká dávka arsenitanu podporuje růst buněk (obrázek 1). Arzenit mohl zvýšit životaschopnost buněk v úzkém rozmezí nízkých koncentrací. Jakmile se hladina arsenitanu zvýšila a dosáhla kritického bodu, začal inhibovat proliferaci a urychlovat buněčnou smrt. Shodný výsledek byl zaznamenán i v jiné studii . V různých geologických oblastech přesahuje koncentrace arsenu v pitné vodě standardní obsah (0,01 mg/l) doporučený Světovou zdravotnickou organizací. Místní obyvatelé, kteří pijí vodu obohacenou arsenem, trpí endemickým arsenismem . Výskyt rakoviny různých orgánů (např. kůže, plic, ledvin, močového měchýře, jater atd.) je v endemických oblastech výrazně vyšší než v neendemických oblastech . Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny označila arsen za lidský karcinogen; b) vysoká koncentrace arsenu inhibuje růst buněk. V klinické praxi se sloučeniny arsenu (tj. As2O3, As2S2 atd.) běžně používají k ničení rakovinných buněk během chemoterapie. Kromě toho je arsenid lékem první volby při léčbě některých druhů rakoviny, jako je leukémie a solidní viscerální novotvary . Někdy se sloučeniny arsenu používají v kombinaci s jinými léčivy, aby se dosáhlo co nejlepšího léčebného účinku. Arsenid nejenže vyvolává rozvoj nádoru, ale také zabíjí rakovinné buňky jako základní lék v klinické léčbě. Arzén má dvojí vlastnosti – karcinogenní a potlačující rakovinu. Proto je navržen nový pojem „bifázický účinek“, který popisuje jeho obousměrnou roli v buněčném růstu.

Obrázek 1. Schematické schéma dvoufázového účinku. Arzen stimuluje buněčnou proliferaci při nízkých dávkách, zatímco při vysokých koncentracích urychluje buněčnou smrt

Jaký je přesný mechanismus, který způsobuje dvojí vlastnosti arzenu? V současné době na tuto otázku neexistuje jasná odpověď. Dostupné údaje však potvrzují, že zásadní roli hraje apoptóza. Apoptóza je genově řízený, energeticky náročný, sebevražedný proces k udržení struktury tkáně. Rovnováha mezi apoptotickými a anti-apoptotickými kompetencemi určuje nejen životaschopnost buněk, ale přímo ovlivňuje i funkci tkání. Dosud byla apoptóza považována za primární mechanismus spojující karcinogenezi a potlačení rakoviny. Inhibitor proteinů apoptózy (IAPs) má mocnou funkci při regulaci přežívání buněk a řízení kaskády apoptózy . Kromě toho je exprese IAPs modulována mnoha jadernými faktory, jako jsou NF-kappa B, FoxA2, C/EBP-beta atd . Vztah mezi arsenem a apoptózou si zaslouží pečlivé zkoumání. Potřebujeme více důkazů, abychom prokázali, že a) nízké dávky arsenu inhibují apoptózu a stimulují buněčnou proliferaci. Je dobře známo, že karcinogeneze musí překonat odolnost vůči apoptóze; b) vysoké dávky arsenu spouštějí apoptózu a zabíjejí rakovinné buňky. Základní strategií léčby rakoviny je vyvolat apoptózu nádorových buněk. Rozumnou hypotézou je, že arsen při nízkých koncentracích inhibuje apoptózu, zatímco při vysokých koncentracích apoptózu podporuje. Spekuluje se také, že za duální vlastnosti arsenu mohou být zodpovědné IAP a jejich regulační síť.

Zkoumání dvoufázového účinku arsenu (arsenidu) má zvláštní význam pro klinickou léčbu rakoviny. Pokud se sloučenina arsenu podává společně s jinými léčivy, dávka sloučeniny arsenu se často snižuje. Vzhledem k duálním vlastnostem arsenu bychom měli při kombinovaném užívání léků hodnotit léčivou hodnotu sloučeniny arsenu. V tuto chvíli musí být lokální koncentrace arsenu udržována na určité úrovni, aby vyvolala apoptózu nádorových buněk. V opačném případě může arsenid podporovat proliferaci rakovinných buněk. Nedochází k žádnému terapeutickému účinku, dokonce k opačnému výsledku. Proto musíme zvážit obousměrnou reakci arsenidu, zejména v kombinaci s jinými léčivy. Jaká je přesná prahová hodnota pro inhibici nádoru arsenidem? Jak podávat arsenid, aby bylo dosaženo prahové koncentrace a aby byla konstantní? Jaké biomarkery jsou rozumné pro sledování koncentrace arsenidu v krvi? Na výše uvedené otázky dosud nebyly nalezeny odpovědi. Biologické vlastnosti arsenu jsou také novým tématem pro toxikologii. V tradiční definici toxikologie je za toxikologické chování obecně považováno zabíjení buněk nebo zvyšování rychlosti odumírání. Zvýšení proliferace rakovinných buněk je však pro organismus také toxické. Chování nízkých dávek arsenu je tedy dalším aspektem toxikologie. Možná jej lze definovat jako inverzní toxikologii nebo reverzní toxikologii. V současné době pracujeme na molekulárních markerech, které mohou odhadnout koncentraci arsenu v krvi a vyhodnotit jeho terapeutický účinek. Leukémie a solidní nádory mohou vyžadovat různé koncentrace arsenových léčiv (4). K ověření skutečné úlohy arsenidu při léčbě různých druhů rakoviny jsou zapotřebí klinické studie na velkých vzorcích. Kromě toho je v současné době v centru pozornosti kvantifikace funkčního stavu buněk.

Shrnem lze říci, že arsen má bifázický účinek na růst buněk, který se projevuje proliferací při nízkých koncentracích a inhibicí při vysokých koncentracích. Vzhledem k bifázickému účinku musí být při léčbě rakoviny dodržena prahová koncentrace arsenu, aby došlo k usmrcení nádorových buněk. V opačném případě může arsenid stimulovat proliferaci rakovinných buněk, čímž se dosáhne opačného účinku. Předběžné studie ukazují, že anti-apoptotická rodina IAPs a její regulační síť hrají důležitou roli v biologii arsenu. Apoptóza může být zásadním mechanismem souvisejícím s duálními vlastnostmi arsenu.

Deklarace zájmů

Autoři nemají co zveřejnit.

Poděkování

Tato práce byla podpořena „The National Natural Science Foundation of China“, číslo projektu 81773367. Děkujeme profesoru Yang Jianbo za podněty a rady při přípravě rukopisu.

1. Yedjou C, Tchounwou P, Jenkins J, McMurray R (2010) Basic mechanisms of arsenic trioxide (ATO)-induced apoptosis in human leukemia (HL-60) cells. J Hematol Oncol 3: 28.
2. Tseng CH, Chong CK, Tseng CP, Centeno JA (2007) Blackfoot disease in Taiwan: its link with inorganic arsenic exposure from drinking water. Ambio. 36: 82-84.
3. Smith AH, Marshall G, Roh T, Ferreccio C, Liaw J a další (2018) Úmrtnost na rakovinu plic, močového měchýře a ledvin 40 let po snížení expozice arsenu. Journal of the National Cancer Institute 110: 241-249.
4. Gill H, Yim R, Lee HKK, Mak V, Lin SY, et al. (2018) Long-term outcome of relapsed acute promyelocytic leukemia treated with oral arsenic trioxide-based reinduction and maintenance regimens: Prospektivní studie trvající 15 let. Cancer 124: 2316-2326.
5. Varfolomeev E, Blankenship JW, Wayson SM, Fedorova AV, Kayagaki N, et al. (2007) Antagonisté IAP indukují autoubikvitinaci c-IAP, aktivaci NF-kappaB a apoptózu závislou na TNFalfa. Cell 131: 669-681.