Výzvy pro užitečnost endofenotypů

Protože se diagnózy získávají jako běžný aspekt klinické léčby a psychopatologického výzkumu, lze je snadno získat bez dalších nákladů. Naproti tomu měření endofenotypů obvykle vyžadují intenzivní laboratorní hodnocení kvalifikovaným personálem za použití nákladných a časově náročných postupů, které jsou pro účastníky potenciálně nepříjemné. Posouzení nákladů a přínosů naznačuje, že endofenotypy musí mít takové vlastnosti, aby jejich použití bylo nákladově efektivní, aby pomohly při objevování genů. V ideálním případě by měly být geneticky jednodušší než klinické fenotypy, což by usnadnilo jejich genetickou strukturu. Měly by být také spojeny s genetickými variantami, které mají velký účinek, ale o tom, jak velký účinek je nutný, aby genetická varianta měla praktickou využitelnost, lze diskutovat. Pokud budou mít účinky stejnou velikost jako účinky pozorované u klinických fenotypů, budou zapotřebí podobně velké, ale mnohem obtížněji získatelné megavzorky založené na konsorciu, což bude pravděpodobně představovat praktickou překážku.

V sérii prací jsme s kolegy extrahovali 17 endofenotypů z pěti elektrofyziologických protokolů zahrnujících spontánní elektroencefalografickou aktivitu zaznamenanou skalpem, mozkové potenciály související s událostmi v úkolu diskriminace vizuálních podnětů, antisakádové měření inhibiční kontroly sledováním očí, emoční modulaci obranného startle reflexu mrkání očima a vzrušení sympatického nervového systému indexované elektrodermální aktivací . Pro všech 17 endofenotypů jsme použili stejné apriorní analýzy a výsledky jsme publikovali současně, abychom se vyhnuli mnoha problémům, o nichž se předpokládá, že jsou příčinou nereprodukovatelných vědeckých zjištění. Použili jsme netříděný epidemiologický vzorek více než 4900 účastníků z řad dvojčat a rodinných příslušníků, který byl široce reprezentativní pro populaci státu Minnesota. Výsledky tedy nebyly podmíněny arbitrárně stanovenými kritérii zařazení nebo vyloučení, která mohou komplikovat replikovatelnost. Zkoumali jsme běžné i vzácné varianty a prováděli empiricky řízené analýzy založené na objevech a také hypotézami řízené analýzy kandidátních genů a jednonukleotidových polymorfismů (SNP).

„Dědičnost SNP“ byla hodnocena pomocí analýzy komplexních znaků v celém genomu, která potvrdila, že nepříbuzní jedinci, kteří měli stejný endofenotyp, sdíleli společné SNP. Z toho lze vyvodit závěr, že v tomto studovaném vzorku byly zkoumané endofenotypy dědičné a že jejich genetický signál lze detekovat ve zkoumaných SNP. Nicméně se nám nepodařilo potvrdit žádné z dříve v literatuře uváděných zjištění. Nejsilnější velikost efektu, kterou jsme zjistili, se týkala chyby antisakády, a i když byl tento efekt nepochybně nadsazený, představoval méně než 1 % rozptylu inhibiční kontroly antisakády. Potenciál související s událostmi P300 – pozitivní výchylka mozkových vln, která se objevuje přibližně 300 ms po neočekávané události – je spojován s více než půl tuctem různých poruch a je jedním z nejvíce studovaných a ověřených endofenotypů. Největší velikost účinku, kterou jsme zjistili u P300, by vyžadovala vzorek více než 20 000 jedinců, aby bylo dosaženo celogenomové významnosti. Došli jsme k závěru, že žádný z našich endofenotypů nebyl spojen s genetickými variantami, které by měly velkou velikost účinku. Ukázalo se, že naše endofenotypy jsou polygenní komplexní znaky, stejně jako klinické fenotypy, s nimiž jsou spojeny. V tomto ohledu se velmi podobají genetickým biomarkerům spojeným s medicínsky relevantními stavy, jako je hladina cholesterolu, hustota kostních minerálů, index tělesné hmotnosti a srdeční frekvence .

S výjimkou klidové srdeční frekvence, které nebyla věnována téměř žádná pozornost jako možnému endofenotypu, ale která byla úspěšně spojena s genetickými variantami lékařskými biomarkery, neexistuje žádný psychiatrický endofenotyp, který by měl široce přijímané ověřené genetické varianty . Nemůžeme říci, že se takový nález nikdy neobjeví, ale můžeme říci, že nekonečné sledování výzkumné strategie na malých vzorcích a s nedostatečným počtem vzorků s očekáváním, že přinese nějaký průlomový genetický poznatek, pravděpodobně nebude úspěšné. S velikostí vzorku, která se počítá na desítky tisíc, bychom měli být schopni upřesnit genetickou architekturu endofenotypů, ale za cenu, která bude pravděpodobně podstatně vyšší než cena spojená se spoléháním se na opatření, která jsou založena na dotaznících a rozhovorech.

.