News Release

Monday, September 28, 2020

Studie financovaná NIH poukazuje na geny, které řídí vytváření nervových obvodů během raného vývoje.

V článku publikovaném v časopise Nature Genetics vědci potvrzují, že přibližně 14 % všech případů dětské mozkové obrny, invalidizujícího onemocnění mozku, na které neexistuje lék, může být spojeno s geny pacienta, a naznačují, že mnohé z těchto genů řídí, jak se během raného vývoje zapojují mozkové obvody. Tento závěr vychází z nejrozsáhlejší genetické studie dětské mozkové obrny, která kdy byla provedena. Výsledky vedly k doporučeným změnám v léčbě nejméně tří pacientů a zdůraznily význam pochopení role genů v této poruše. Práce byla z velké části financována Národním institutem neurologických poruch a mrtvice (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS), který je součástí Národních institutů zdraví.

„Naše výsledky poskytují dosud nejpřesvědčivější důkaz, že významnou část případů dětské mozkové obrny lze spojit se vzácnými genetickými mutacemi, a přitom identifikovaly několik klíčových genetických drah, které se na ní podílejí,“ uvedl doktor Michael Kruer, neurogenetik z dětské nemocnice ve Phoenixu a University of Arizona College of Medicine – Phoenix a hlavní autor článku. „Doufáme, že díky tomu pacienti žijící s dětskou mozkovou obrnou a jejich blízcí lépe porozumí této poruše a lékaři získají jasnější plán pro diagnostiku a léčbu.“

Dětskou mozkovou obrnou trpí ve Spojených státech přibližně jedno z 323 dětí. Příznaky této poruchy se objevují již v raném dětství, což má za následek širokou škálu trvale invalidizujících problémů s pohybem a držením těla, včetně spasticity, svalové slabosti a abnormální chůze. Téměř 40 % pacientů potřebuje při chůzi určitou pomoc. Kromě toho může mnoho pacientů trpět také epileptickými záchvaty, slepotou, problémy se sluchem a řečí, skoliózou a mentálním postižením.

Od prvního oficiálního popisu v roce 1862 vědci vášnivě diskutují o tom, zda je mozková obrna způsobena problémy při narození. Je například známo, že větší šanci trpět touto poruchou mají děti, které se narodily předčasně nebo u nichž došlo během porodu k nedostatečnému průtoku krve nebo kyslíku. Později však vědci dospěli k závěru, že většina (85-90 %) všech případů je vrozená neboli se s touto nemocí rodí, a některé studie naznačovaly, že mozková obrna může být dědičná. Přesto zůstávaly příčiny mnoha dětských případů neobjasněny.

V roce 2004 vědci objevili první známou genetickou mutaci způsobující dětskou mozkovou obrnu. Od té doby bylo identifikováno několik dalších mutací a v závislosti na způsobu provedení experimentu vědci odhadují, že 2 až 30 % všech případů může souviset s chybným zápisem v DNA pacienta. V této studii vědci poskytli podporu předchozímu odhadu a zdůraznili, které geny mohou hrát u této poruchy rozhodující roli.

„Dětská mozková obrna je jednou z nejstarších nevyřešených záhad neurologie. Výsledky této studie ukazují, jak pokroky v genomickém výzkumu poskytují vědcům pádné důkazy, které potřebují k odhalení příčin této a dalších vysilujících neurologických poruch,“ řekl doktor Jim Koenig, ředitel programu NINDS.

Studii vedl doktor Sheng Chih (Peter) Jin, docent genetiky na Washington University School of Medicine v St. Louis a Sara A. Lewisová, Ph.D., postdoktorandka v laboratoři, kterou vede Dr. Kruer.

Vědci hledali takzvané „de novo“ neboli spontánní mutace v genech 250 rodin ze Spojených států, Číny a Austrálie díky spolupráci, kterou umožnilo Mezinárodní konsorcium pro genomiku mozkové obrny. Předpokládá se, že k těmto vzácným mutacím dochází, když buňky při množení a dělení náhodně udělají chybu při kopírování své DNA. Pokročilá technika zvaná sekvenování celého exomu byla použita k přečtení a porovnání přesných kódů jednotlivých genů zapsaných v chromozomech pacientů s kódy jejich rodičů. Jakékoli nové rozdíly představovaly de novo mutace, ke kterým došlo buď při množení spermií nebo vaječných buněk rodičů, nebo po početí.

Nejprve vědci zjistili, že pacienti s mozkovou obrnou měli vyšší množství potenciálně škodlivých de novo mutací než jejich rodiče. Ukázalo se, že mnohé z těchto mutací byly soustředěny v genech, které jsou velmi citlivé na sebemenší změny v písmenném kódu DNA. Ve skutečnosti odhadli, že asi 11,9 % případů lze vysvětlit škodlivými mutacemi de novo. To platilo zejména pro idiopatické případy, které neměly žádnou známou příčinu a představovaly většinu (62,8 %) případů ve studii.

Přibližně další 2 % případů se zdála být spojena s recesivními nebo slabšími verzemi genů. Tím se zvýšil odhad případů, které by mohly být spojeny s genetickými problémy, z 11,9 % na 14 %, jak bylo uvedeno dříve.

Výsledky navíc vedly k doporučením pro léčbu tří pacientů více přizpůsobenou na míru.

„Nadějí výzkumu lidského genomu je, že pomůže lékařům najít nejlepší, nejvíce personalizované, shody mezi léčbou a nemocemi. Tyto výsledky naznačují, že u některých pacientů s dětskou mozkovou obrnou by to mohlo být možné,“ uvedl Chris Wellington, programový ředitel divize genomových věd v Národním ústavu pro výzkum lidského genomu NIH, který studii rovněž podpořil.

Když se vědci na výsledky podívali podrobněji, zjistili, že osm genů mělo dvě nebo více škodlivých de novo mutací. Čtyři z těchto genů, označené RHOB, FBXO31, DHX32 a ALK, byly do CP zapojeny nově, zatímco další čtyři byly identifikovány v předchozích studiích.

Výzkumníky překvapily zejména výsledky u genů RHOB a FBXO31. Dva případy ve studii měly stejnou spontánní mutaci v RHOB. Stejně tak další dva případy měly stejnou de novo mutaci v FBXO31.

„Pravděpodobnost, že se to stane náhodně, je neuvěřitelně nízká. To naznačuje, že tyto geny mají vysokou souvislost s mozkovou obrnou,“ uvedl Dr. Jin.

Výzkumníci se také zabývali geny, které stojí za dalšími poruchami vývoje mozku, a zjistili, že přibližně 28 % genů pro mozkovou obrnu identifikovaných v této studii bylo spojeno s mentálním postižením, 11 % s epilepsií a 6,3 % s poruchami autistického spektra. Naproti tomu vědci nezjistili žádné významné překrývání genů mozkové obrny a genů spojených s neurodegenerativní poruchou Alzheimerovou chorobou, která napadá mozek v pozdějším věku.

„Naše výsledky podporují myšlenku, že mozková obrna není jedno úzké onemocnění, ale spektrum překrývajících se neurovývojových problémů,“ řekl dr. Lewis.

Další analýza výsledků naznačila, že mnoho genů, které v této studii našli, včetně šesti z osmi genů, které měly dvě nebo více de novo mutací, řídí zapojení nervových obvodů během raného vývoje. Konkrétně je známo, že tyto geny se podílejí buď na stavbě proteinových lešení, která lemují obvody nervových obvodů, nebo na růstu a prodlužování neuronů při jejich zapojování.

Experimenty na ovocných muškách, formálně známých jako Drosophila melanogaster, tuto myšlenku podpořily. Za tímto účelem vědci mutovali muší verze genů pro zapojení, které identifikovali u pacientů s mozkovou obrnou. Zjistili, že mutace 71 % těchto genů způsobují u mušek problémy s pohybem, včetně chůze, otáčení a udržování rovnováhy. Výsledky naznačují, že tyto geny hrají při pohybu klíčovou roli. Odhadli, že existuje pouze 3% pravděpodobnost, že by k těmto problémům došlo, kdyby slepě zmutovali jakýkoli gen v genomu mouchy.

„Léčba pacientů s mozkovou obrnou se nezměnila po celá desetiletí,“ řekl Dr. Kruer. „V budoucnu plánujeme prozkoumat, jak by se tyto výsledky daly využít k tomu, aby se to změnilo.“

Tyto studie byly podpořeny NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), Scott Family Foundation, Cure CP, National Health and Medical Research Council (Austrálie; grant 1099163), The Tenix Foundation, National Natural Science Foundation of China (U1604165), Henan Key Research Program of China (171100310200), VINNOVA (Švédská agentura pro inovace; 2015-04780), James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellowship at the Yale University School of Medicine a American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov je předním národním sponzorem výzkumu mozku a nervového systému. Posláním NINDS je hledat základní poznatky o mozku a nervovém systému a využívat tyto poznatky ke snižování zátěže neurologických onemocnění.

O Národních ústavech zdraví (NIH):NIH, národní agentura pro lékařský výzkum, zahrnuje 27 ústavů a center a je součástí Ministerstva zdravotnictví a lidských služeb USA. NIH je hlavní federální agenturou provádějící a podporující základní, klinický a translační lékařský výzkum a zkoumá příčiny, způsoby léčby a léčení běžných i vzácných onemocnění. Další informace o NIH a jeho programech najdete na www.nih.gov.

NIH…Turning Discovery Into Health®

###