Když Kennedy poprvé přijel do Los Angeles, stal se profesionálním hollywoodským komparzistou.
Po několika letech snažení se Kennedymu nepodařilo najít agenta a pracoval jako hostitel v Red Lobster. Zúčastnil se konkurzu na více než 80 reklam, ale žádnou se mu nepodařilo zamluvit. Poté přijal práci telemarketéra a zjistil, že má talent na prodej věcí. Kennedyho pak napadlo, že když může prodávat cokoli, „proč by nemohl prodávat sám sebe?“, a stal se svým vlastním agentem.
Kennedy si vytvořil falešnou osobu, scénáristického agenta „Martyho Powera“, aby na sebe po telefonu upoutal pozornost skutečných agentů a manažerů, kteří mu později rezervovali vystoupení. Do povědomí se dostal koncem 90. let 20. století díky roli Randyho Meekse ve filmové sérii Vřískot. Hlavní role Tima Averyho ve filmu Syn masky mu vynesla nominaci na Zlatou malinu za nejhoršího herce. Tento film Kennedyho inspiroval k tomu, aby se v roce 2007 zhostil dokumentárního filmu Heckler poté, co se cítil dotčen špatným přijetím filmu, v němž ho někteří recenzenti osobně napadli.
Kennedy založil spolu s Joshem produkční společnost Wannabe Producers, jejímž prostřednictvím produkoval pořady The Jamie Kennedy Experiment, Blowin‘ Up, The Starlet a Living with Fran, které vytvořil David Garrett. Po seriálu Malibu’s Most Wanted, k němuž napsal scénář a v němž si zahrál hlavní roli, se Kennedy podílel na pořadu MTV Blowin‘ Up (2006), v němž vystupuje jeho přítel Stu Stone.
Kennedy propůjčil svůj hlas videohře ESPN NFL 2K5 jako slavný protivník s vlastním fotbalovým týmem Upper Darby Cheesesteaks. Je také odemykatelný jako volný hráč v režimu sezóny. Jeho vystoupení v roli konferenciéra společnosti Activision na Electronic Entertainment Expo 2007 však sklidilo velkou kritiku nejen za jeho neznalost herního průmyslu, ale také za to, že vystupoval opilý a urážel publikum.
Během práce na filmu Malibu’s Most Wanted napsal Kennedy autobiografii s názvem Wannabe: A Hollywood Experiment. Kniha je kronikou jeho života v Hollywoodu, kde se pokoušel stát hvězdou. Uvádí pozadí jeho života a rodiny a rychle se noří do jeho dobrodružství. Vypráví například o Kennedyho životních podmínkách v hollywoodských slumech, o jeho zchátralém autě a o jeho problémech s ledvinami.
Je autorem stand-up komedií a je také známý svými skeči v televizní reality show The Jamie Kennedy Experiment, která se v roce 2002 stala nejsledovanějším novým pořadem stanice WB Network, ale v dubnu 2004 byla kvůli klesající sledovanosti zrušena. V roce 2006 vydala společnost Jizzy Entertainment knihu Unwashed: The Stand-Up Special. V roce 2008 Kennedy vydal dokumentární film Heckler o těžkém údělu stand-up komiků versus jejich často agresivní publikum. V roce 2007 se objevil v seriálu Myšlenky zločince jako kanibalský satanistický sériový vrah.
V letech 2008 až 2010 hrál Kennedy profesora psychologie Eliho Jamese v seriálu CBS Zaříkávač duchů. V letech 2009 až 2013 hrál v seriálu The Cleveland Show přítele Roberty Tubbsové.
Zazářil také v seriálu Fanboy & Chum Chum od společnosti Nicktoons jako Kyle, nejistý chlapec kouzelník, který nesnáší zábavného Fanboye a Chum Chuma, ale tajně touží po jejich přátelství. V dubnu 2010 zdroje uvedly, že Kennedy se velmi pravděpodobně vrátí do série Vřískot, aby si zahrál ve čtvrtém díle; podle scénáristy Vřískotu Kevina Williamsona však nikdy nedošlo k plánům na jeho návrat do série a tuto dezinformaci přisoudil Kennedyho výmyslu.
31. prosince 2012 Kennedy moderoval a produkoval Silvestrovský televizní speciál First Night 2013 with Jamie Kennedy, který je obecně považován za jeden z nejhorších pořadů všech dob. Jeho film Ztracen & nalezen v Arménii, v němž hraje amerického turistu, který skončí v arménské vesnici a je obviněn z toho, že je turecký špion, měl později premiéru ve vybraných kinech 7. června 2013. Jeho nejnovější film Buddy Hutchins, v němž Kennedy hraje alkoholika na pokraji sil, který se zotavuje, bude uveden na VOD v roce 2015. V roce 2015 ztvárnil Frumpa v dobrodružném mysteriózním filmu Coltona Trana Gloom a plážového hlídače Alexe v hororu společnosti Allegra Pictures The Sand. V roce 2015 si také zahrál roli Travise Welkera ve filmu Tremors 5: Bloodlines a Roba ve filmu Rivers 9.
.