Úvod
Systémový lupus erythematodes (SLE) je multisystémové autoimunitní onemocnění neznámého původu se slábnoucím průběhem a významnou morbiditou. Cílem tohoto článku je poskytnout přehled SLE a doporučení týkající se diagnostiky a terapeutických koncepcí. V první fázi onemocnění vrcholí kombinace genetických, pohlavních a environmentálních faktorů tvorbou autoprotilátek několik let před nástupem příznaků. Ve druhé fázi dochází ke klinickým projevům a asociacím s komorbiditami. Léčba pacientů se SLE by měla být prediktivní, preventivní, personalizovaná a participativní s cílem dosáhnout remise a zabránit relapsům. SLE můžeme rozdělit do tří kategorií podle závažnosti onemocnění: mírný, středně těžký a těžký. Kortikosteroidy jsou základem léčby, ale použití dalšího přípravku je povinné, aby se snížily nežádoucí účinky. Mezi biologické látky používané v imunosupresivní terapii při léčbě SLE patří metotrexát, antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, cyklofosfamid, belimumab a rituximab.
Pozadí
Diagnostika systémového lupus erythematodes (SLE) byla v průběhu let výzvou. První zprávy o tomto onemocnění zohledňovaly pouze kožní projevy. Později William Osler rozpoznal systémové postižení onemocnění.1 SLE je multisystémové autoimunitní onemocnění neznámého původu.2 Incidence SLE je 1-10 případů na 100 000 osoboroků a prevalence 20-70 případů na 100 000 obyvatel3. Prevalence SLE u Hispánců je 138,7-244,5 na 100 000 obyvatel.4 Na každých 9-10 žen se SLE připadá 1 muž.2 SLE má kolísavý a slábnoucí průběh s významnou morbiditou, která může být u některých pacientů – pokud nejsou včas léčeni – fatální. O diagnóze SLE by se mělo uvažovat, pokud má pacient charakteristické znaky SLE spojené s tvorbou autoprotilátek5; proto se pro diagnózu SLE považuje za nezbytnou přítomnost antinukleárních protilátek (ANA). U pacientů bez ANA je pravděpodobnost vzniku onemocnění menší než 3 %.
Cílem tohoto článku je poskytnout přehled založený na literatuře a na osobních zkušenostech z 30 let léčby pacientů se SLE, poskytnout obecná a specifická doporučení týkající se diagnostiky tohoto náročného onemocnění a podělit se o terapeutické koncepty, které jsou zásadní pro komplexní léčbu tohoto onemocnění.
Stádia SLE
Stádia SLE zahrnují preklinickou a klinickou fázi a s ní související komorbidity.
Klinické projevy se rozvíjejí pouze u predisponovaných jedinců a jsou sekundární v důsledku ztráty tolerance s následnou imunitní dysregulací6 (obr. 1). Rozvoj autoimunity je podmíněn genetickými faktory, pohlavím a prostředím. Pokroky v genetických technikách identifikovaly více než 30 genetických asociací se SLE, včetně variant genů HLA a Fcγ receptorů, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 a ITGAM.7 Genetický podíl na vzniku SLE byl navíc pozorován u dvojčat, přičemž shoda mezi jednovaječnými dvojčaty činí 24-56 % oproti 2-5 % u dvojvaječných dvojčat.8 Převaha žen v patogenezi SLE byla prokázána u transgenních myší. Smith-Bouvier a kol. pozorovali, že myši s chromozomem XX byly náchylnější k rozvoji lupusu ve srovnání s myšmi XY.9 Faktory životního prostředí mohou přispívat k rozvoji SLE inhibicí metylace DNA.10 Mezi tyto faktory patří léky (např. prokainamid), strava, kouření, vystavení UV záření a infekce (virus Epsteina-Barrové).11 V neposlední řadě dochází u pacientů se SLE k patogenní tvorbě autoprotilátek, která odráží ztrátu tolerance.6
Proposed current stages for developing clinical manifestations of Systemic Lupus Erythematosus.
Různí autoři v minulosti popsali vývoj autoprotilátek před klinickým nástupem onemocnění. Arbuckle et al. popsali přítomnost alespoň jedné autoprotilátky proti SLE před stanovením diagnózy (až o 9,4 roku dříve; průměr 3,3 roku) u asymptomatických pacientů. Antinukleární, antifosfolipidové, anti-Ro a anti-La protilátky v této skupině pacientů předcházely ostatním autoprotilátkám.12 Následně McClain et al. popsali klinický význam přítomnosti antifosfolipidových protilátek před stanovením diagnózy SLE a také přítomnost těchto autoprotilátek u pacientů s těžším klinickým průběhem.13
Pro klasifikaci pacientů v časných stadiích onemocnění navrhli různí autoři definice podle příznaků a přítomnosti klasifikačních kritérií. Nejprve se používá termín nediferencované onemocnění pojivové tkáně (UCTD) u jedinců s projevy onemocnění, které naznačují, ale nediagnostikují specifické onemocnění pojivové tkáně. UCTD tvoří 10-20 % odeslaných pacientů, 10-15 % z nich splní o 5 let později klasifikační kritéria pro SLE.14 Faktory, které předpovídají vývoj do SLE, jsou mladý věk, alopecie, serozitida, diskoidní lupus, pozitivní antihumánní globulinový (Coombsův) test a anti-Sm nebo anti-DNA protilátky.15
Ganczarczyk a kol. popsali termín „latentní lupus“, aby definovali pacienty s rysy odpovídajícími SLE, které mohou, ale nemusí být součástí klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (ACR), ale přesto jsou ≤4.16
Neúplný lupus označuje pacienty s méně než čtyřmi kritérii klasifikace ACR pro SLE. Swaak et al. v multicentrické studii pozorovali, že pouze u tří ze 122 pacientů s inkompletním lupusem došlo během tří let sledování k rozvoji SLE, a navrhli, že inkompletní SLE tvoří podskupinu s dobrou prognózou.17 Později Greer et al. toto pozorování potvrdili. Sledovali 38 pacientů s inkompletním lupusem po dobu 19 měsíců a pouze u dvou z nich se vyvinul SLE.18 Dalším termínem je preklinický lupus, který definuje jedince se zvýšeným genetickým rizikem vzniku SLE, ale bez klinických příznaků.19
Po preklinickém stadiu nastává klinické stadium s nástupem příznaků. Kohorta GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), mezinárodní iniciační prospektivní kohorta v latinskoamerických centrech, popsala příznaky u 1214 pacientů se SLE. Zjistili, že nejčastějšími příznaky na začátku onemocnění byly artralgie a/nebo artritida, horečka, fotosenzitivita, alopecie a malarická vyrážka.20
Léčba SLE
Léčba SLE představuje „P4“, nové paradigma moderní medicíny. P4 Medicine znamená prediktivní, preventivní, personalizovanou a participativní medicínu.
SLE je syndrom s vysokou variabilitou v průběhu onemocnění i v závažnosti projevů, proto by měl být každý pacient se SLE léčen individuálně, aby bylo možné zavést správnou léčbu.21 Cílem léčby je dosažení remise, prevence vzplanutí a použití léků s minimální potřebnou dávkou, aby se zabránilo dlouhodobým nežádoucím účinkům. Léčba zahrnuje úpravu životního stylu, edukaci pacienta, fyzickou aktivitu a lékařský nebo (v některých případech) chirurgický zákrok.
Existují obecná doporučení, která jsou určena pacientům se SLE (tabulka 1). Všichni pacienti by měli mít vyváženou stravu a pravidelně cvičit. Pacientům se doporučuje vyhýbat se echinacei, melatoninu, česneku a klíčkům vojtěšky, u nichž byla popsána precipitace onemocnění.22 Důležité je také informovat pacienty, aby se vyhýbali lékům reaktivujícím onemocnění, jako jsou prokainamid, hydralazin, sulfonamidy, anti-TNFa, ibuprofen nebo estrogeny.23,24 Zdá se, že na vznik a průběh onemocnění u pacientů se SLE má vliv také kouření.25,26 Účinek léků, jako je metotrexát (MTX) a hydroxychlorochin (HCQ), se může s kouřením snižovat.
Obecná doporučení pro pacienty se SLE*.
Vyvážená strava a pohyb
Vyhýbání se látkám a lékům, které by mohly vyvolat lupus
Nekuřáctví
Očkovací plán
Zhodnocení kardiovaskulárního systému rizikových faktorů
Vyšetření rakoviny
Vyhodnocení reprodukčního zdraví
Vyhodnocení kognitivních funkcí
Systémový lupus erythematodes.
Očkovací schéma u pacientů se SLE zahrnuje každoroční očkování proti chřipce a každých 5 let očkování proti pneumokokům. Očkování proti hepatitidě B a tetanovému toxoidu se zdá být rovněž bezpečné a není spojeno se vzplanutím.27 Kvadrivalentní vakcína proti lidskému papilomaviru je rovněž bezpečná a není spojena se zvýšenou aktivitou lupusu.28 Je důležité vzít v úvahu, že inaktivované živé vakcíny jsou kontraindikovány u pacientů užívajících imunosupresiva a/nebo glukokortikoidy v dávce >20 mg/den.27
Většina pacientů se SLE je diagnostikována v reprodukčním věku, proto je reprodukční zdraví důležitou otázkou. U pacientů se SLE se doporučuje, aby měli po dobu šesti měsíců před početím neaktivní onemocnění. Existují tři hlavní typy antikoncepce: bariérové metody, nitroděložní tělísko a hormonální metoda. Hormonální metody zahrnují kombinované metody nebo metody obsahující pouze progestin. Používání kombinovaných metod je spojeno se zvýšeným rizikem SLE,29 nicméně progesteronové metody se ukázaly být pro pacientky se SLE bezpečné.30
Kromě kontroly onemocnění by u pacientek se SLE mělo být provedeno systematické hodnocení komorbidit. U pacientů se SLE dochází k předčasné ateroskleróze a riziko srdečního infarktu a cévní mozkové příhody je u nich desetkrát vyšší než u věkově odpovídajících kontrol.31 Ateroskleróza je výsledkem komplexní souhry dysfunkční imunitní regulace, zánětu, tradičních rizikových faktorů, aberantní funkce a reparace endoteliálních buněk a léčby základního autoimunitního onemocnění.32 Pacienti se SLE mají také zvýšené riziko různých typů rakoviny, jako je non-Hodgkinův lymfom, rakovina plic a dysplazie děložního hrdla. Mezi příčiny zvýšení rizika rakoviny patří aktivita lupusového onemocnění, kouření a expozice imunosupresivním lékům.33 Pacienti se SLE by proto měli mít naplánované kolonoskopie, stěry Pap a mamografické vyšetření.
Prevalence kognitivní dysfunkce u SLE se pohybuje od 12 % do 87 %. Petri et al. porovnávali kognitivní funkce u nedávno diagnostikovaných pacientů se SLE oproti normálním kontrolám. Pomocí metody ANAM (Automated Neuropsychological Assessment Metrics) dosáhli pacienti se SLE výrazně horších výsledků než normální kontroly. Proto je nutné kognitivní vyšetření u všech pacientů se SLE od počátku onemocnění.
SLE můžeme rozdělit do tří kategorií podle závažnosti onemocnění: mírné, středně závažné a závažné (obr. 2).
Postup v léčbě SLE po jednotlivých krocích. NSAID, nesteroidní protizánětlivé léky; IVIg, intravenózní imunoglobulin; SLE, systémový lupus erythematodes.
Kortikosteroidy (CS) jsou základem léčby SLE v jakékoli kategorii, s prokázanou účinností.34 Dávka se liší podle závažnosti příznaků. Nízká dávka je 0,1-0,2 mg/kg/den, střední dávka je 0,3-0,5 mg/kg/den a vysoká dávka je 0,6-2 mg/kg/den. Užívání tohoto léku je kromě katarakty a osteoporotických zlomenin spojeno se zvýšením sérových lipidů, krevního tlaku, hmotnosti a glukózy. Nežádoucí vedlejší účinky CS závisí na aktuální i kumulativní dávce. Thamer et al. prokázali, že poměr rizik pro vzniklé orgánové poškození je 1,5, 1,64 a 2,51 u dávek prednisonu 6 mg/den, 12 mg/den a >18 mg/den.35 Je důležité si uvědomit, že diagnóza SLE není ekvivalentní užívání metylprednisolonu a že v mnoha případech mohou škodlivé účinky CS převážit nad přínosy. Cílem je proto použití CS podle klinických projevů a pomalé snižování na 1-2 mg/den. Pro snížení dávek CS a nežádoucích účinků je povinné použití jiného přípravku.34
Mírný SLE zahrnuje mukokutánní léze, artralgie a únavu. Ochrana před slunečním zářením spočívá ve vyhýbání se slunci v době jeho nejvyšší intenzity (od 10 do 16 hodin) a pacienti by měli používat přípravky s ochranným faktorem nejméně 50, které se aplikují 20-30 minut před expozicí a znovu se aplikují každé 4 hodiny. Lokální terapie závisí na tom, zda se jedná o lokalizované nebo rozsáhlé kožní onemocnění. Terapie zahrnuje steroidy a/nebo inhibitory kalcineurinu.36 Systémová terapie zahrnuje antimalarika, MTX, azathioprin, mykofenolát mofetil (MMF), dapson a cyklofosfamid (CYC) a používá se u refrakterních onemocnění nebo při špatné odpovědi na léčbu.34,36 U kutánně-cévních projevů (Raynaudův syndrom, livedo reticularis atd.) může být prospěšné použití opatření proti chladu a blokátorů kalciových kanálů. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) lze použít při bolestech hlavy, myalgiích, artralgiích a serozitidě. Užívání NSAID musí být monitorováno; nežádoucí účinky mohou být renální, gastrointestinální nebo kardiovaskulární. Podle mých zkušeností jsem se setkal se závažnými sekundárními nežádoucími účinky, jako je aseptická meningitida. Ibuprofen je lékem, který se nejčastěji podílí na aseptické meningitidě, ale byly popsány také sulindak a naproxen.37
Středně těžký NSA zahrnuje artritidu, serozitidu a plodnice ústních vředů. Artritida se může zlepšit pomocí NSAID, mírných dávek prednisonu nebo antimalarik. Při špatné odpovědi lze použít MTX, leflunomid, azathioprin a TNF-a látky.38 Serozitida (pleuritida, perikarditida) reaguje na NSAID a CS. Belimumab je plně humanizovaná mAb IgG1, která se váže na solubilní BLyS (stimulátor B lymfocytů) a inhibuje jeho aktivitu.21 Studie BLISS-52 a BLISS 76 prokázaly významnou klinickou odpověď při použití belimumabu ve srovnání s placebem u pacientů s mírnou a středně těžkou aktivitou onemocnění (bez nefritidy/CNS).39,40
Těžké stadium SLE zahrnuje hemolytickou anémii, trombocytopenii, difuzní alveolární krvácení, nekrotizující vaskulitidu, neuropsychiatrický lupus a postižení ledvin. V tomto stadiu se používá CS ve vysokých dávkách a u těžkých případů intravenózní pulzy metylprednisolonu. U hemolytické anémie a trombocytopenie zahrnuje léčba CS a danazol, rituximab, intravenózní imunoglobulin (IVIg), MMF, CYC, plazmaferézu a/nebo splenektomii u refrakterních případů.41 U difuzního alveolárního krvácení se rovněž používá CYC a vysoké dávky CS, u refrakterních případů plazmaferéza. Provedli jsme observační, retrospektivní studii, která zahrnovala dvanáct pacientů se SLE s alveolárním krvácením. Zjistili jsme, že současná léčba CS, CYC, plazmaferézou a IVIg byla spojena se 17% mortalitou, na rozdíl od dříve popsané až 70-90% mortality.42
Podle doporučení je glukokortikoidní a imunosupresivní léčba indikována při závažných neuropsychiatrických projevech (myelopatie, optická neuritida atd.). Antikoagulační léčba je indikována u projevů SNC antifosfolipidového syndromu.43 V naší praxi jsme také pozorovali, že kombinace metylprednisolonu, CYC, IVIg a rituximabu byla účinná u psychózy refrakterní na konvenční léčbu.
Postižení ledvin je považováno za nejdůležitější prognostický faktor. Panel Task Force pro screening, léčbu a management lupusové nefritidy (LN) doporučil, aby se léčba odvíjela od typu LN podle kritérií ISN/RPS.44 Léčba spočívá v použití kortikosteroidů buď výhradně, nebo v kombinaci s imunosupresivy. Doporučení pro léčbu LN zahrnují indukční a udržovací léčbu. Existují 2 režimy léčby LN třídy III/IV, a to CYC v nízké dávce „Euro-Lupus“ a CYC ve vysoké dávce s následnou udržovací léčbou MMF nebo azathioprinem.45 V naší praxi se domníváme, že pro pacienty je výhodnější CYC v nízké dávce snižující nežádoucí účinky, jako jsou infekce, gonadální toxicita a zvýšené riziko rakoviny. Nesdílíme názor, že pulzy metylprednisolonu přinesou větší prospěch než prednison. A konečně, odpověď na LN by měla být hodnocena 3-6 měsíců po zahájení léčby.
Závěrem lze říci, že SLE je náročné onemocnění na diagnostiku a léčbu. Pokroky ve výzkumu nám umožnily poznat, kteří jedinci jsou ohroženi rozvojem tohoto onemocnění. Každý pacient by měl být léčen individuálně podle svých klinických projevů, aby byla zajištěna správná léčba.
Financování
Nebyla poskytnuta žádná finanční podpora.
Konflikt zájmů
Autoři nemají žádný konflikt zájmů, který by museli deklarovat.