Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: Srdeční terapie, jiné srdeční přípravky: C01EB17.

Mechanismus účinku

Ivabradin je čistý prostředek snižující srdeční frekvenci, působící selektivní a specifickou inhibicí kardiostimulačního If proudu, který řídí spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje srdeční frekvenci. Kardiální účinky jsou specifické pro sinusový uzel, bez vlivu na intraatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární dobu vedení, ani na kontraktilitu myokardu nebo komorovou repolarizaci.

Ivabradin může interagovat také s retinálním proudem Ih, který se velmi podobá srdečnímu If. Podílí se na časovém rozlišení zrakového systému tím, že omezuje reakci sítnice na jasné světelné podněty. Za vyvolávajících okolností (např. při rychlých změnách jasu) je částečná inhibice Ih ivabradinem základem světelných jevů, které se mohou u pacientů občas vyskytnout. Světelné jevy (fosfeny) jsou popisovány jako přechodné zvýšení jasu v omezené oblasti zorného pole (viz bod 4.8).

Farmakodynamické účinky

Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u lidí je specifické snížení srdeční frekvence v závislosti na dávce. Analýza snížení srdeční frekvence při dávkách do 20 mg dvakrát denně naznačuje trend k plošnému účinku, který je v souladu se sníženým rizikem závažné bradykardie pod 40 tepů/min (viz bod 4.8).

Při obvyklých doporučených dávkách je snížení srdeční frekvence přibližně 10 tepů/min v klidu a při cvičení. To vede ke snížení srdeční zátěže a spotřeby kyslíku myokardem. Ivabradin neovlivňuje nitrosrdeční vedení, kontraktilitu (nemá negativně inotropní účinek) ani komorovou repolarizaci:

– v klinických elektrofyziologických studiích neměl ivabradin žádný vliv na atrioventrikulární nebo intraventrikulární dobu vedení nebo korigovaný QT interval;

– u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 a 45 %) neměl ivabradin žádný škodlivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě zaslepených randomizovaných studiích (tři oproti placebu a po jedné oproti atenololu a amlodipinu). Tyto studie zahrnovaly celkem 4 111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2 617 dostávalo ivabradin.

Ukázalo se, že ivabradin v dávce 5 mg dvakrát denně je účinný na parametry zátěžového testu během 3 až 4 týdnů léčby. Účinnost byla potvrzena při dávce 7,5 mg dvakrát denně. Zejména další přínos oproti dávce 5 mg dvakrát denně byl prokázán v referenční kontrolované studii oproti atenololu: celková doba trvání cvičení v křeči se po jednom měsíci léčby dávkou 5 mg dvakrát denně prodloužila přibližně o 1 minutu a dále se zlepšila o téměř 25 sekund po dalších 3 měsících s vynucenou titrací na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl potvrzen antianginózní a antiischemický přínos ivabradinu u pacientů ve věku 65 let a více. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně byla konzistentní napříč studiemi v parametrech zátěžového testu (celková doba trvání zátěže, doba do vzniku limitující anginy pectoris, doba do vzniku anginy pectoris a doba do vzniku deprese úseku ST o 1 mm) a byla spojena s poklesem výskytu záchvatů anginy pectoris o přibližně 70 %. Dávkovací režim ivabradinu dvakrát denně poskytoval rovnoměrnou účinnost po dobu 24 hodin.

V randomizované placebem kontrolované studii s 889 pacienty vykazoval ivabradin podávaný navíc k atenololu 50 mg jednou denně dodatečnou účinnost na všechny parametry ETT v době koryta aktivity léku (12 hodin po perorálním podání).

V randomizované placebem kontrolované studii u 725 pacientů nevykazoval ivabradin na vrcholu léčivé aktivity (12 hodin po perorálním příjmu) dodatečnou účinnost k amlodipinu 10 mg denně, zatímco na vrcholu (3-4 hodiny po perorálním příjmu) byla prokázána dodatečná účinnost.

V randomizované placebem kontrolované studii s 1277 pacienty, ivabradin prokázal statisticky významnou dodatečnou účinnost na odpověď na léčbu (definovanou jako snížení nejméně 3 záchvatů anginy pectoris týdně a/nebo prodloužení doby do 1 mm deprese úseku ST o nejméně 60 s během ETT na běžícím pásu) na amlodipin 5 mg jednou denně nebo nifedipin GITS 30 mg jednou denně v době koryta aktivity léku (12 hodin po perorálním užití ivabradinu) po dobu 6 týdnů léčby (OR = 1.3, 95% CI ; p = 0,012). Ivabradin nevykazoval další účinnost na sekundární koncové ukazatele parametrů ETT při korytu lékové aktivity, zatímco další účinnost byla prokázána při vrcholu (3-4 hodiny po perorálním podání ivabradinu).

Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti plně zachována po celou dobu 3 nebo 4měsíční léčby. Nebyl prokázán vznik farmakologické tolerance (ztráta účinnosti) v průběhu léčby ani rebound fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny se snížením srdeční frekvence v závislosti na dávce a s významným poklesem součinu rychlosti a tlaku (srdeční frekvence x systolický krevní tlak) v klidu a při zátěži. Účinky na krevní tlak a periferní cévní rezistenci byly menší a nebyly klinicky významné.

U pacientů léčených ivabradinem po dobu nejméně jednoho roku (n = 713) bylo prokázáno trvalé snížení srdeční frekvence. Nebyl pozorován žádný vliv na metabolismus glukózy nebo lipidů.

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována u diabetických pacientů (n = 457) s podobným bezpečnostním profilem ve srovnání s celkovou populací.

Velká výsledková studie BEAUTIFUL byla provedena u 10917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a dysfunkcí levé komory (LVEF < 40 %) na optimálním léčebném pozadí, přičemž 86,9 % pacientů dostávalo betablokátory. Hlavním kritériem účinnosti byl složený ukazatel kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu nebo hospitalizace pro nově vzniklé nebo zhoršující se srdeční selhání. Studie neprokázala žádný rozdíl v četnosti primárního složeného výsledku ve skupině s ivabradinem ve srovnání se skupinou s placebem (relativní riziko ivabradin:placebo 1,00, p = 0,945).

V post-hoc podskupině pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci (n = 1507) nebyl identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin12.0 % oproti placebu 15,5 %, p = 0,05).

Velká výsledková studie SIGNIFY byla provedena u 19102 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez klinického srdečního selhání (LVEF > 40 %), navíc s optimální základní léčbou. Bylo použito terapeutické schéma vyšší než schválené dávkování (počáteční dávka 7,5 mg dvakrát denně. (5 mg dvakrát denně, pokud je věk ≥ 75 let) a titrace až na 10 mg dvakrát denně). Hlavním kritériem účinnosti byl složený výsledek kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu. Studie neprokázala žádný rozdíl ve výskytu primárního složeného koncového ukazatele (PCE) ve skupině s ivabradinem ve srovnání se skupinou s placebem (relativní riziko ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardii hlásilo 17,9 % pacientů ve skupině s ivabradinem (2,1 % ve skupině s placebem). Verapamil, diltiazem nebo silné inhibitory CYP 3A4 užívalo v průběhu studie 7,1 % pacientů.

Malé statisticky významné zvýšení PCE bylo pozorováno v předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris, kteří byli na počátku studie v CCS třídě II nebo vyšší (n = 12049) (roční míra 3.4 % oproti 2,9 %, relativní riziko ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), nikoli však v podskupině celkové populace pacientů s anginou pectoris ve třídě CCS ≥ I (n = 14286) (relativní riziko ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).

Vyšší než schválená dávka použitá ve studii tyto výsledky plně nevysvětlila.

Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie výsledků provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým CHF (po dobu ≥ 4 týdnů), třídy NYHA II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 35 %) a klidovou srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.

Pacienti dostávali standardní péči zahrnující beta-blokátory (89 %), inhibitory ACE a/nebo antagonisty angiotenzinu II (91 %), diuretika (83 %) a antialdosteronové přípravky (60 %). Ve skupině s ivabradinem bylo 67 % pacientů léčeno dávkou 7,5 mg dvakrát denně. Medián délky sledování byl 22,9 měsíce. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů za minutu z výchozí hodnoty 80 tepů za minutu. Rozdíl v srdeční frekvenci mezi ramenem s ivabradinem a ramenem s placebem byl 10,8 bpm po 28 dnech, 9,1 bpm po 12 měsících a 8,3 bpm po 24 měsících.

Studie prokázala klinicky a statisticky významné relativní snížení rizika o 18 % v četnosti primárního složeného koncového ukazatele kardiovaskulární mortality a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání (poměr rizik: 0,82, 95% CI – p<0,0001) patrné do 3 měsíců od zahájení léčby. Absolutní snížení rizika činilo 4,2 %. Výsledky primárního koncového ukazatele jsou dány především koncovými ukazateli srdečního selhání, hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání (absolutní snížení rizika o 4,7 %) a úmrtími na srdeční selhání (absolutní snížení rizika o 1,1 %).

Účinek léčby na primární složený koncový ukazatel, jeho složky a sekundární koncové ukazatele

Snížení primárního cílového ukazatele bylo pozorováno konzistentně bez ohledu na pohlaví, třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a na anamnézu diabetu nebo hypertenze.

V podskupině pacientů s HR ≥ 75 tepů/min (n = 4150) bylo pozorováno větší snížení primárního složeného koncového ukazatele o 24 % (poměr rizik: 0,76, 95% CI – p<0,0001) a u dalších sekundárních koncových ukazatelů, včetně úmrtí ze všech příčin (poměr rizik: 0,83, 95% CI – p = 0,0109) a KV úmrtí (poměr rizik: 0,83, 95% CI – p = 0,0166). V této podskupině pacientů je bezpečnostní profil ivabradinu v souladu s bezpečnostním profilem celé populace.

V celkové skupině pacientů léčených betablokátory byl pozorován významný účinek na primární složený koncový ukazatel (poměr rizik: 0,85, 95% CI ). V podskupině pacientů s HR ≥ 75 tepů/min a užívajících doporučenou cílovou dávku betablokátoru nebyl pozorován statisticky významný přínos pro primární složený koncový ukazatel (poměr rizik: 0,97, 95% CI ) a další sekundární koncové ukazatele, včetně hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání (poměr rizik: 0,97, 95% CI ).79, 95% CI ) nebo úmrtí na srdeční selhání (poměr rizik: 0,69, 95% CI ).

Došlo k významnému zlepšení třídy NYHA při poslední zaznamenané hodnotě, 887 (28 %) pacientů na ivabradinu se zlepšilo oproti 776 (24 %) pacientům na placebu (p = 0,001).

V randomizované placebem kontrolované studii s 97 pacienty údaje shromážděné během specifických oftalmologických vyšetření zaměřených na dokumentaci funkce čípkového a tyčinkového systému a vzestupné zrakové dráhy (tj. elektroretinogram, statické a kinetické zorné pole, barevné vidění, zraková ostrost) u pacientů léčených ivabradinem při chronické stabilní angině pectoris po dobu 3 let neprokázaly žádnou retinální toxicitu.

Pediatrická populace

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 dětských pacientů (17 ve věku měsíců, 36 ve věku let a 63 ve věku let) s CHF a dilatační kardiomyopatií (DCM) nad rámec optimální základní léčby. 74 pacientů dostávalo ivabradin (poměr 2:1).

Začáteční dávka byla 0,02 mg/kg bid u věkové podskupiny měsíců, 0,05 mg/kg bid u let a let <40 kg a 2,5 mg bid u let a ≥ 40 kg. Dávka byla upravena v závislosti na terapeutické odpovědi s maximálními dávkami 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid a 15 mg bid. V této studii byl ivabradin podáván ve formě perorálního tekutého přípravku nebo tablet dvakrát denně. Absence farmakokinetického rozdílu mezi oběma přípravky byla prokázána v otevřené randomizované dvouperiodové zkřížené studii u 24 dospělých zdravých dobrovolníků.

Snížení srdeční frekvence o 20 %, bez bradykardie, dosáhlo 69,9 % pacientů ve skupině s ivabradinem oproti 12,2 % ve skupině s placebem během titračního období 2 až 8 týdnů (Odds Ratio: E = 17,24, 95% CI ).

Průměrné dávky ivabradinu umožňující dosažení 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid a 4,1 ± 2,2 mg bid ve věkových podskupinách roky, roky a <40 kg a roky a ≥ 40 kg, v tomto pořadí.

Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 ve skupině s ivabradinem oproti 35,4 % na 42,3 % ve skupině s placebem. Ke zlepšení třídy NYHA došlo u 37,7 % pacientů užívajících ivabradin oproti 25,0 % ve skupině s placebem. Tato zlepšení nebyla statisticky významná.

Bezpečnostní profil v průběhu jednoho roku byl podobný profilu popsanému u dospělých pacientů s CHF.

Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj, stejně jako dlouhodobá účinnost léčby ivabradinem v dětském věku na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.

Evropská léková agentura upustila od povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím ivabradin ve všech podskupinách pediatrické populace pro léčbu anginy pectoris.

.