KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) je exprimován na povrchu buněk normálních i nádorových a hraje roli v procesech růstu a proliferace buněk. Bylo zjištěno, že některé aktivační mutace EGFR (delece exonu 19 nebo bodová mutace L858R v exonu 21) v buňkách NSCLC přispívají k podpoře růstu nádorových buněk, blokují apoptózu, zvyšují produkci angiogenních faktorů a usnadňují procesy metastazování.

Gefitinib reverzibilně inhibuje kinázovou aktivitu divokého typu a některých aktivačních mutací EGFR, zabraňuje autofosforylaci tyrozinových zbytků spojených s receptorem, čímž inhibuje další downstream signalizaci a blokuje proliferaci závislou na EGFR.

Vazbová afinita gefitinibu k mutacím EGFR s delecí exonu 19 nebo bodovou mutací L858R v exonu 21 je vyšší než jeho afinita k divokému typu EGFR. Gefitinib také inhibuje signalizaci zprostředkovanou IGF a PDGF v klinicky relevantních koncentracích; inhibice ostatních tyrozinkinázových receptorů nebyla plně charakterizována.

Farmakokinetika

Absorpce a distribuce

Střední perorální biologická dostupnost gefitinibu je 60 %, přičemž maximální plazmatické hladiny se objevují 3-7 hodin po podání dávky. Potrava nemění biologickou dostupnost gefitinibu v klinicky významném rozsahu. Přípravek IRESSA lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Gefitinib je extenzivně distribuován do celého těla se středním distribučním objemem v ustáleném stavu 1400 l po intravenózním podání. In vitro vazba gefitinibu na lidské plazmatické bílkoviny (sérový albumin a α1-kyselý glykoprotein) je 90 %, nezávisle na koncentraci léčiva. Gefitinib je substrátem pro membránový transportní Pglykoprotein (P-gp), ale je nepravděpodobné, že by ovlivňoval absorpci gefitinibu, protože P-gp je při vyšších koncentracích nasycen.

Metabolismus a eliminace

Gefitinib podléhá u lidí rozsáhlému jaternímu metabolismu, převážně prostřednictvím CYP3A4. Byla identifikována tři místa biotransformace: metabolismus N-propoxymorfolinové skupiny, demetylace methoxysubstituentu na chinazolinu a oxidativní defluorace halogenované fenylové skupiny. Ve fekálních extraktech bylo plně identifikováno pět metabolitů a hlavní účinnou složkou byl O-desmethyl gefitinib vznikající metabolismem CYP2D6 a představoval 14 % dávky.

Osm metabolitů bylo identifikováno v lidské plazmě. Pouze O-desmethyl gefitinib má expozici srovnatelnou s gefitinibem. Ačkoli má tento metabolit podobnou aktivitu EGFR-TK jako gefitinib v izolovaném enzymovém testu, v jednom z buněčných testů měl pouze 1/14 účinnosti gefitinibu.

Gefitinib je odstraňován především játry s celkovou plazmatickou clearance a eliminačním poločasem 48 hodin po intravenózním podání. Inter-subjektová variabilita (variační koeficient) pro AUC u zdravých subjektů byla 67 %. Denní perorální podávání gefitinibu pacientům s nádorovým onemocněním vedlo k dvojnásobné kumulaci ve srovnání s podáním jednorázové dávky. Ustálených plazmatických koncentrací je dosaženo do 10 dnů po denním podávání. Vylučování gefitinibu a jeho metabolitů probíhá převážně stolicí (86 %), přičemž renální eliminace představuje méně než 4 % podané dávky.

Specifické populace

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, etnická příslušnost nebo funkce ledvin

Farmakokinetické analýzy populace naznačují, že věk pacienta, tělesná hmotnost, etnická příslušnost (včetně populace) nebo clearance kreatininu (nad 20 ml/min) nemají klinicky významný vliv na předpokládanou koncentraci gefitinibu v ustáleném stavu v korytu. Populační farmakokinetické analýzy studie 1 ukázaly, že ženy měly o 27 % vyšší expozici než muži; tento rozdíl však nebyl zjištěn v analýzách ostatních klinických studií gefitinibu. Nedoporučuje se žádná úprava dávky na základě pohlaví pacienta.

Postižení jater

Systémová expozice gefitinibu byla porovnávána mezi pacienty s mírným, středně těžkým nebo těžkým postižením jater v důsledku cirhózy (podle Childovy-Pughovy klasifikace) a zdravými osobami s normální funkcí jater (N=10/skupina). Průměrná systémová expozice (AUC0-∞) byla zvýšena o 40 % u pacientů s mírnou poruchou, o 263 % u pacientů se středně těžkou poruchou a o 166 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Ve studii srovnávající 13 pacientů s jaterními metastázami a středně těžkou poruchou funkce jater se 14 pacienty s jaterními metastázami a normální funkcí jater byla systémová expozice gefitinibu podobná .

CYP2D6 Poor Metabolizer

CYP2D6 metabolizuje gefitinib na O-desmethyl gefitinib in vitro. U zdravých CYP2D6 chudých metabolizátorů nebyla koncentrace O-desmethyl gefitinibu měřitelná a průměrná expozice gefitinibu byla 2krát vyšší ve srovnání s extenzivními metabolizátory. Toto zvýšení expozice u chudých metabolizátorů CYP2D6 může být klinicky důležité, protože některé nežádoucí účinky souvisejí s vyšší expozicí gefitinibu. U pacientů se známým genotypem špatného metabolizátora CYP2D6 se nedoporučuje žádná úprava dávky, ale tito pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům. Vliv léčivých přípravků inhibujících CYP2D6 na farmakokinetiku gefitinibu nebyl hodnocen. Podobná opatření by však měla být použita při podávání inhibitorů CYP2D6 s přípravkem IRESSA kvůli možnosti zvýšené expozice u těchto pacientů.

Průzkumná analýza reakce na expozici ukázala zvýšení výskytu intersticiálního plicního onemocnění (ILD) při více než dvojnásobném zvýšení expozice gefitinibu .

Lékové interakce

Silný induktor CYP3A4

Současné podávání rifampicinu (600 mg QD po dobu 16 dnů), silného induktoru CYP3A4, s gefitinibem (500 mg jednorázová dávka 10. den podávání gefitinibu) snížilo průměrnou AUC gefitinibu o 83 % .

Inhibitor CYP3A4

Současné podávání itrakonazolu (200 mg QD po dobu 12 dnů), inhibitoru CYP3A4, s gefitinibem (250 mg jednotlivá dávka 4. den podávání itrakonazolu) zdravým mužům zvýšilo průměrnou AUC gefitinibu o 80 % .

Léčiva ovlivňující žaludeční pH

Současné podávání vysokých dávek ranitidinu s hydrogenuhličitanem sodným (k udržení žaludečního pH nad pH 5,0) zdravým subjektům snížilo průměrnou AUC gefitinibu o 47 % .

Ve studiích s lidskými jaterními mikrosomy neměl gefitinib žádný inhibiční účinek na aktivity CYP1A2, CYP2C9 a CYP3A4 při koncentracích v rozmezí 2-5000 ng/ml. Při nejvyšší studované koncentraci (5000 ng/ml) gefitinib inhiboval CYP2C19 o 24 % a CYP2D6 o 43 %.

Expozice metoprololu, substrátu CYP2D6, byla zvýšena o 30 %, pokud byl podáván 15. den dávkování gefitinibu (500 mg denně po dobu 28 dnů) u pacientů se solidními nádory.

Klinické studie

Malobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Studie 1

Účinnost a bezpečnost přípravku IRESSA pro léčbu první linie pacientů s metastazujícím NSCLC obsahujícím delece exonu 19 EGFR nebo substituční mutace L858R byla prokázána v multicentrické, jednoramenné, otevřené klinické studii (studie 1). Celkem 106 pacientů s metastatickým NSCLC pozitivním na mutaci EGFR, kteří nebyli léčeni, dostávalo přípravek IRESSA v dávce 250 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo nesnesitelné toxicity. Hlavním měřítkem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (ORR) podle RECIST v1.1 hodnocená jak zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR), tak zkoušejícími. Dalším výsledným ukazatelem byla doba trvání odpovědi (DOR). Vhodní pacienti museli mít deleci v exonu 19 EGFR nebo substituční mutaci L858R, L861Q nebo G719X a žádnou mutaci T790M nebo S768I nebo inzerci exonu 20 ve vzorcích nádoru, jak bylo prospektivně stanoveno pomocí testu klinického hodnocení. Vzorky nádorů od 87 pacientů byly testovány retrospektivně pomocí soupravy therascreen® EGFR RGQ PCR Kit.

Charakteristiky studované populace byly následující: medián věku 65 let, věk 75 let a více (25 %), věk méně než 65 let (49 %), běloši (100 %), ženy (71 %), nikdy nekuřáci (64 %), WHO PS 0 (45 %), WHO PS 1 (48 %), WHO PS 2 (7 %) a histologie adenokarcinomu (97 %). Šedesát pacientů mělo deleci exonu 19 (65 %), 29 pacientů mělo substituci L858R (31 %), zatímco po dvou pacientech mělo nádory s mutací L861Q nebo substitucí G719X.

Medián doby trvání léčby byl 8,0 měsíce. Výsledky účinnosti ze studie 1 jsou shrnuty níže.

Tabulka 3 – Výsledky účinnosti ve studii 1

.

Parametr účinnosti	Hodnocení BICR1 (n=106)2	Hodnocení zkoušejícího (n=106)
Objektivní míra odpovědi3	50%	70%
(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
Úplná míra odpovědi	0.9%	1.9%
Částečná míra odpovědi	49%	68%
Střední doba trvání odpovědi (měsíce)	6.0	8,3
(95% CI)	(5,6, 11,1)	(7,6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 pacientů bez cílové léze na počátku zjištěné pomocí BICR bylo považováno za neodpovídající 3 Určeno podle RECIST v 1.1

Počet odpovědí byl podobný u pacientů, jejichž nádory měly delece exonu 19 EGFR a substituční mutace exonu 21 L858R. U obou pacientů, jejichž nádory měly substituční mutaci G719X, byly pozorovány dvě částečné odpovědi s trváním odpovědi nejméně 2,8 měsíce, resp. 5,6 měsíce. Jeden ze dvou pacientů, jejichž nádory měly substituční mutaci L861Q, rovněž dosáhl částečné odpovědi s dobou trvání odpovědi nejméně 2,8 měsíce.

Studie 2

Výsledky studie 1 byly podpořeny průzkumnou analýzou podskupiny randomizované, multicentrické, otevřené studie (studie 2) provedené u pacientů s metastazujícím NSCLC s histologií adenokarcinomu, kteří dostávali léčbu první linie. Pacienti byli randomizováni (1:1) k podávání přípravku IRESSA 250 mg perorálně jednou denně nebo až 6 cyklů karboplatiny/paklitaxelu. Výsledky účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese (PFS) a míru objektivní odpovědi (ORR) podle hodnocení BICR.

Populaci podskupiny tvořilo 186 z 1217 pacientů (15 %), u nichž byla stanovena EGFR pozitivita stejným klinickým testem jako ve studii 1 a kteří měli k dispozici radiografické snímky pro retrospektivní hodnocení BICR. V této podskupině bylo 88 pacientů léčených přípravkem IRESSA a 98 pacientů léčených karboplatinou/paklitaxelem.

Demografické a základní charakteristiky této podskupiny byly následující: medián věku 59 let, věk 75 let a více (7 %), věk méně než 65 let (70 %), Asiaté (100 %), ženy (83 %), nikdy nekuřáci (96 %), histologie adenokarcinomu (100 %) a PS 0-1 (94 %).

Medián trvání léčby u pacientů léčených přípravkem IRESSA byl 9,8 měsíce. Poměr rizik pro PFS zvýhodňoval pacienty léčené přípravkem IRESSA s mediánem PFS 10,9 měsíce u pacientů léčených přípravkem IRESSA a 7,4 měsíce u pacientů léčených karboplatinou/paklitaxelem, jak bylo hodnoceno pomocí BICR. Kromě toho byla míra objektivní odpovědi 67 % (95% CI: 56, 77) u pacientů léčených přípravkem IRESSA a 41 % (95% CI: 31, 51) u pacientů léčených karboplatinou/paklitaxelem na základě hodnocení BICR. Medián trvání odpovědi byl 9,6 měsíce u pacientů léčených přípravkem IRESSA a 5,5 měsíce u pacientů léčených karboplatinou/paklitaxelem

.