5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Mechanismus účinku.

Kyselina tranexamová je kompetitivním inhibitorem aktivace plazminogenu a v mnohem vyšších koncentracích nekompetitivním inhibitorem plazminu, což znamená, že kyselina tranexamová zasahuje do fibrinolytického procesu stejně jako kyselina aminokaproová. Kyselina tranexamová je in vitro asi 10krát účinnější než kyselina aminokaproová.
Kyselina tranexamová se váže silněji než kyselina aminokaproová na silná i slabá místa molekuly plazminogenu v poměru odpovídajícím rozdílu v účinnosti obou sloučenin.
Kyselina tranexamová v koncentraci 1 mg/ml neagreguje in vitro krevní destičky. Kyselina tranexamová v koncentracích do 10 mg/ml krve nemá žádný vliv na počet krevních destiček, dobu koagulace nebo různé koagulační faktory v plné krvi nebo citrované krvi u normálních osob. Na druhé straně kyselina tranexamová v koncentracích 1 mg/ml a 10 mg/ml krve prodlužuje trombinový čas.
Klinické farmakodynamické údaje, které zkoumaly vliv kyseliny tranexamové in vivo na protrombotické a fibrinolytické faktory, ukázaly podobné změny antitrombinových (ATIII a TAT) a antiplazminových (α2-PI a α2-PIP) komplexů u pacientů léčených kyselinou tranexamovou i u placeba v kardiochirurgii. V jedné studii zahrnující totální artroplastiku kolenního kloubu se hladiny koagulačních faktorů PF1 a 2 zvýšily v podobném rozsahu jak u pacientů užívajících kyselinu tranexamovou, tak u pacientů dostávajících placebo.
Hladiny D-Dimerů byly významně nižší během operace a do 24 hodin po ní u pacientů léčených kyselinou tranexamovou ve srovnání s placebem. Fibrinové štěpné produkty (FSP) se významně zvýšily u pacientů, kteří dostávali placebo. Tyto výsledky naznačují, že kyselina tranexamová inhibuje fibrinolýzu ve srovnání s neaktivními kontrolami při kardiochirurgických operacích. V jedné studii zahrnující artroplastiku kolenního kloubu nebyla prokázána inhibice fibrinolýzy periferní krve u pacientů léčených kyselinou tranexamovou nebo placebem. U pacientů léčených kyselinou tranexamovou však byla prokázána inhibice fibrinolýzy v krvi v ráně ve srovnání s placebem.

Klinické studie.

Účinnost kyseliny tranexamové při použití v kardiochirurgii dospělých, při totální artroplastice kolenního a kyčelního kloubu a v dětské kardiochirurgii byla stanovena na základě metaanalýzy údajů z publikovaných, randomizovaných, placebem nebo neaktivními látkami kontrolovaných klinických studií. Výslednými ukazateli použitými v metaanalýzách pro všechna chirurgická pracoviště bylo snížení průměrné pooperační krevní ztráty (primární výsledek) a snížení rizika transfuze krve nebo krevních derivátů (sekundární výsledek) ve srovnání s kontrolní skupinou. Odhady účinku primárního výsledku jsou vyjádřeny jako průměrný rozdíl pooperačních krevních ztrát (ml) mezi léčenými skupinami a také jako úspora krevních ztrát (%). Úspora krevních ztrát je definována jako % rozdíl mezi krevními ztrátami kontrolní skupiny a skupiny léčené kyselinou tranexamovou.

Metaanalýzy ke stanovení účinnosti kyseliny tranexamové byly provedeny seskupením pacientů podle celkového rozsahu dávek i průměrných krevních ztrát oproti kontrolní skupině bez účinku. „Kontrolní“ nebo „kontrolní skupina“ je definována jako pacienti, kteří dostávali placebo s fyziologickým roztokem, nebo pacienti, kteří nedostávali žádnou antifibrinolytickou léčbu.
Studie byly rozděleny do čtyř dávkových kategorií podle celkové podané dávky, a to < 20 mg/kg, 20-50 mg/kg, 51-100 mg/kg a > 100 mg/kg. Skupiny krevních ztrát v metaanalýzách byly < 300 ml, 300-600 ml, 601-900 ml a > 900 ml. Průměrná krevní ztráta oproti kontrolní skupině byla náhradním měřítkem základního operačního rizika. Heterogenita podle celkové dávky byla významná kvůli různým dávkám a dávkovacím režimům použitým ve sdružených studiích. Rozdělení do podskupin podle kategorií krevních ztrát snížilo nebo minimalizovalo heterogenitu způsobenou sdružováním chirurgických zákroků značně rozdílné složitosti a také rozdíly v pooperačním managementu pacientů.

Dospělí kardiochirurgové.

Celkem 2112 dospělých kardiochirurgických pacientů bylo léčeno kyselinou tranexamovou v 53 prospektivních, randomizovaných, kontrolovaných (placebo nebo bez antifibrinolytické léčby) studiích v odborné literatuře. Z těchto 53 studií bylo 37 placebem kontrolovaných studií. Ve všech těchto 37 studiích byl uveden průměr a směrodatná odchylka nebo intervaly spolehlivosti, což umožnilo sloučení výsledků pro metaanalýzu. V těchto 37 studiích bylo 1525 pacientů léčených kyselinou tranexamovou a 1480 pacientů v kontrolní skupině.
Průměrný věk pacientů ve studiích se pohyboval mezi 44 a 75 lety. Ve 33 studiích, které uváděly poměr pohlaví pacientů, bylo 69 % mužů a 31 % žen. Nejčastěji užívanými léky u těchto pacientů byly β-blokátory nebo blokátory kalciových kanálů, aspirin a NSAID. Kromě aspirinu, NSAID a antikoagulancií bylo užívání léků před operací ve studiích nedostatečně popsáno.
Procentuální rozdělení různých chirurgických výkonů bylo následující: 70 % koronární bypass (CABG), 16 % náhrada chlopně, 5 % CABG plus náhrada chlopně a 9 % tvořily následující výkony: opakovaný CABG, opakovaná náhrada chlopně, atrioseptální plastika nebo disekce či aneuryzma aorty.
Postup kardiopulmonálního bypassu byl ve všech studiích podobný, pacienti byli během operace heparinizováni na aktivovaný koagulační čas (ACT) > 400 nebo 480 sekund a po uzavření hrudníku byl heparinizace zrušena pomocí protaminu. CPB byla mírně hypotermická (přibližně 32 °C) s výjimkou studií určených ke studiu vlivu normotermické perfuze na pooperační krevní ztráty a zachování krevních destiček. Doba CPB byla obvykle uváděna ve studiích a pohybovala se v rozmezí 1-2 hodin.

Byly provedeny 2 metaanalýzy vlivu kyseliny tranexamové na pooperační krevní ztráty u kardiochirurgických operací („duplicates removed“ a „duplicates included“). Níže uvedené výsledky pro srovnání kyseliny tranexamové s kontrolní dávkou placeba jsou „duplicates removed“ metaanalýzou. Výsledky byly podobné pro „duplicates removed“ a „duplicates included“, což naznačuje, že v metaanalýze „duplicates included“ nedošlo k významnému zkreslení v důsledku opakovaného zahrnutí stejných kontrolních údajů.
Při dávkách kyseliny tranexamové, které se pohybovaly v rozmezí 18-188 mg/kg celkové dávky, se pooperační krevní ztráta snížila o 240 ml ve srovnání s kontrolou. U skupiny s celkovou dávkou 20-50 mg/kg došlo ke snížení pooperační krevní ztráty o 225 ml , ve srovnání s kontrolou. Podobnost účinnosti mezi celkovou dávkou v rozmezí 20-50 mg/kg a celkovou dávkou v rozmezí 18-188 mg/kg vyústila v doporučenou celkovou dávku 24 mg/kg pro kardiochirurgické operace dospělých (na základě dvouhodinového operačního výkonu). To byla také nejčastěji používaná dávka v publikované literatuře: < 20 mg/kg (377 z 1525 pacientů, 20-50 mg/kg (487/1525 pacientů, 51-100 mg/kg (269/1525 pacientů) a > 100 mg/kg (392/1525 pacientů).
Podle krevní ztráty snížila kyselina tranexamová (celková dávka 20-50 mg/kg) pooperační krevní ztrátu v kategoriích 300-600 ml, 601-900 ml a > 900 ml kontrolní krevní ztráty o 134 ml, 256 ml a 370 ml oproti průměrné krevní ztrátě kontrolní skupiny 487 ml, 761 ml a 1060 ml. Průměrná úspora krevních ztrát vyjádřená v procentech činila 27,1 % u kategorie 300-600 mL, 33,9 % u kategorie 600-900 mL a 34,4 % u kategorie > 900 mL. Přestože se absolutní rozdíl v pooperačních krevních ztrátách v jednotlivých kategoriích krevních ztrát zvyšoval, podobnost procentuálního snížení v různých výše uvedených kategoriích naznačuje, že stejnou dávku lze použít u chirurgických zákroků s nízkým i vysokým rizikem.
Třicet pět z 37 studií uvedlo také relativní riziko transfuze oproti kontrole. Relativní snížení rizika díky kyselině tranexamové (20-50 mg/kg celkové dávky) bylo 28 % (RR = 0,72 . Celkové relativní snížení rizika transfuze v důsledku kyseliny tranexamové (12-150 mg/kg celkové dávky) bylo 29 % (RR = 0,71 ).
Výsledky metaanalýzy, která spojila 22 studií a zkoumala riziko reoperace z důvodu nekontrolovaného krvácení, ukázaly, že u nejvyšší kategorie krevních ztrát (> 900 ml) došlo ke snížení rizika o 3,3 % ve prospěch pacientů s kyselinou tranexamovou ve srovnání s placebem. Kyselina tranexamová v průměru zruší nutnost reoperace pro nekontrolované krvácení u 1 z každých 33 pacientů.

Dospělá totální artroplastika kolenního kloubu.

Z recenzované publikované literatury bylo identifikováno šestnáct prospektivních, randomizovaných, placebem nebo neaktivními látkami kontrolovaných studií. Z těchto 16 studií bylo 11 sloučeno za účelem stanovení účinnosti kyseliny tranexamové při snižování pooperačních krevních ztrát (primární výsledek) a rizika transfuze (sekundární výsledek) u pacientů podstupujících totální endoprotézu kolenního kloubu. Jako odhad účinku kyseliny tranexamové na pooperační krevní ztráty při totální endoprotéze kolenního kloubu byla provedena pouze metaanalýza „duplicates included“. Jedenáct studií zahrnovalo 365 pacientů léčených kyselinou tranexamovou a 390 kontrolních pacientů bez účinku.
Průměrný věk pacientů ve studiích se pohyboval mezi 65 a 77 lety. Poměr žen a mužů byl 65,9 % oproti 34,1 %. Operace byla prováděna za použití nafouknutého škrtidla a vykrvácení operačního místa. Byly použity cementované i necementované protézy. Pacienti byli poučeni, aby 1-14 dní před operací přestali užívat aspirin. Všichni pacienti dostávali po operaci nízkomolekulární heparin (LMWH) nebo aspirin k profylaxi proti trombózám. Tři ze 16 studií uváděly, že pacienti dostávali fyzioterapii od prvního dne po operaci. Ve všech studiích zahrnutých do metaanalýzy byla kyselina tranexamová podána před uvolněním škrtidla.
Z 365 pacientů léčených kyselinou tranexamovou zahrnutých do metaanalýzy dostalo 34,5 % pacientů celkovou dávku kyseliny tranexamové < 20 mg/kg, 43 % dostalo 20-50 mg/kg a 22,5 % pacientů dostalo dávky > 100 mg/kg. Žádný pacient nedostal celkovou dávku kyseliny tranexamové v rozmezí 51-100 mg/kg. Ve skupině, kde se celková dávka kyseliny tranexamové pohybovala v rozmezí 14-150 mg/kg, bylo celkové snížení pooperační krevní ztráty 331 ml ve srovnání s kontrolní skupinou. Podobných výsledků bylo dosaženo u skupiny, ve které byla celková dávka 20-50 mg/kg podána 345 ml, a u skupiny, ve které byla celková dávka > 100 mg/kg podána 359 ml , což naznačuje podobnou účinnost těchto dvou léčebných skupin.
Podle krevní ztráty při kontrole bylo snížení pooperační krevní ztráty u pacientů léčených kyselinou tranexamovou 214 ml v kategorii 300-600 ml a 557 ml v kategorii > 900 ml. Průměrná krevní ztráta kontrolní skupiny byla 448 ml v kategorii 300-600 ml a 1329 ml v kategorii > 900 ml, což odpovídá úspoře krve 47,5 %, resp. 41,9 %. V kategoriích < 300 ml a 600-900 ml nebyly k dispozici žádné údaje.
Metaanalýza ke stanovení relativního snížení rizika transfuze zahrnovala 15 souhrnných studií se 487 pacienty léčenými kyselinou tranexamovou a 514 pacienty z kontrolní skupiny. Výsledky této metaanalýzy prokázaly, že celkové relativní riziko přijetí krevní transfuze u pacientů, kterým byla podána celková dávka kyseliny tranexamové 14-150 mg/kg, bylo ve srovnání s kontrolní skupinou významně sníženo o 64 %, (RR = 0,36 ). Průměr tohoto rozmezí celkové dávky byl 55 mg/kg (14-150 mg/kg) a je podobný doporučené celkové dávce 60 mg/kg.

Doporučená celková dávka 60 mg/kg zahrnuje úvodní bolusovou dávku 15 mg/kg před kožním řezem a opakované dávky 15 mg/kg v osmihodinových intervalech. Doporučuje se přerušovaný dávkovací režim, aby potřeba následného dávkování vycházela z posouzení probíhajících krevních ztrát. Většina pacientů vyžaduje antifibrinolytické krytí udržované po dobu prvních 24 hodin po operaci. Čtvrtá dávka 15 mg/kg může být podána, pokud je po 24 hodinách pozorována klinicky významná ztráta krve. Očekává se, že účinnost doporučené dávky bude srovnatelná s účinností celkové dávky 20-50 mg/kg a > celkové dávky 100 mg/kg. Srovnatelnost doporučené dávky s nejčastěji používaným dávkovacím režimem v publikovaných studiích, který spočíval v bolusech 15 mg/kg každých 8 hodin začínajících okamžitě nebo do 30 minut před uvolněním škrtidla s fibrinolytickým krytím udržovaným po dobu prvních 24 hodin po operaci, naznačuje, že doporučená dávka je nejvhodnější dávkou k zajištění perioperačního fibrinolytického krytí při hlavní krevní ztrátě.

Dospělí po totální endoprotéze kyčelního kloubu.

Jedenáct prospektivních, randomizovaných, zaslepených, placebem nebo neaktivními látkami kontrolovaných studií bylo sdruženo do metaanalýzy s cílem určit účinnost kyseliny tranexamové při snižování pooperačních krevních ztrát (primární výsledek) a rizika transfuze (sekundární výsledek) u pacientů podstupujících totální endoprotézu kyčelního kloubu. Do metaanalýzy sdružených studií u totální endoprotézy kyčelního kloubu nebyly zahrnuty žádné „duplikáty“.
Z 11 studií 10 zahrnovalo pacienty podstupující totální endoprotézu kyčelního kloubu z důvodu léčby osteoartrózy nebo osteonekrózy a 1 se týkala pacientů, kteří podstoupili endoprotézu kyčelního kloubu k odstranění zlomeniny kyčelního kloubu. Těchto 11 studií zahrnovalo 262 pacientů léčených kyselinou tranexamovou. Z těchto pacientů 203 (72,0 %) dostávalo celkové dávky kyseliny tranexamové v rozmezí 10-15 mg/kg a zbytek 20-30 mg/kg. Kontrolních pacientů bez účinku bylo 274. V metaanalýze nebyla žádná studie, která by používala kyselinu tranexamovou v doporučené celkové dávce 60 mg/kg.
Průměrný věk pacientů ve studiích se pohyboval od 44 do 73 let. Do studií byl zahrnut podobný počet mužů (48,7 %) a žen (51,3 %). Sedm studií uvádělo, že pacienti byli požádáni, aby 1-7 dní před operací přestali užívat NSAID. Těchto 7 studií také uvedlo, že pacienti dostávali LMWH jako profylaxi proti trombóze. Tři studie výslovně uvedly, že nebyl použit žádný režim LMWH, a v jedné studii nebyly uvedeny žádné informace.

Obecně kyselina tranexamová (10-30 mg/kg celkové dávky), snížila pooperační krevní ztrátu o 159 ml oproti kontrole. Pooperační krevní ztráta byla snížena o 144 ml pro rozmezí celkové dávky 10-19 mg/kg a o 239 ml pro rozmezí celkové dávky 20-30 mg/kg. Snížení krevních ztrát nebylo klinicky významné (1 jednotka krve) u pacientů, kteří obdrželi celkovou dávku < 20 mg/kg, nebo u těch, kteří obdrželi jedinou dávku 10 mg/kg bez opakovaných dávek nebo infuze. Tyto dávky byly považovány za nedostatečné k zajištění udržení plazmatických hladin na úrovni IC50 nebo nad ní pro antifibrinolýzu. U celkových dávek > 20 mg/kg a u dávek podávaných po delší dobu byla pozorována tendence ke zlepšení snížení krevních ztrát. Klinicky významné snížení krevních ztrát bylo pozorováno pouze při podání celkové dávky 30 mg/kg.
Snížení pooperační krevní ztráty podle kategorií kontrolní krevní ztráty bylo 119 ml pro kategorii 300-600 ml, 269 ml pro kategorii 600-900 ml a 292 ml pro kategorii >900 ml u pacientů, kterým byla podávána kyselina tranexamová. Průměrné hodnoty krevních ztrát kontrolní skupiny pro stejné kategorie krevních ztrát byly 425 ml, 789 ml a 974 ml. Úspora krevních ztrát v důsledku podání kyseliny tranexamové byla 28,0 %, 34,1 % a 30,0 %. Tyto výsledky naznačují, že kyselina tranexamová je pravděpodobně účinnější u pacientů s rizikem větší objemové krevní ztráty (> 600 ml) než u pacientů s rizikem menší objemové krevní ztráty.
Výsledky metaanalýzy z 10 studií, které byly shromážděny, uvádějí, že kyselina tranexamová (10-30 mg/kg celkové dávky) snižuje riziko alogenní krevní transfuze o 40 % (RR: 0,60 , p = 0,001) ve srovnání s kontrolou. Skupiny s dávkou kyseliny tranexamové 10-19 mg/kg a 20-30 mg/kg snížily riziko krevní transfuze o 41 %, resp. 42 % , ve srovnání s kontrolou.
Dobře koncipovaných studií s výběrem dávky při artroplastice kyčelního kloubu je málo. Šest studií zahrnutých do metaanalýzy nepoužívalo dostatečně vysoké dávky k adekvátní kontrole krevních ztrát. Publikované farmakokinetické studie u artroplastiky kyčelního kloubu ukazují, že celková dávka 20 mg/kg kyseliny tranexamové, podaná jako úvodní dávka 10 mg/kg, která byla opakována po 3 hodinách, byla příliš nízká na to, aby udržovala plazmatické hladiny 10 mikrogramů/ml po dobu 8 hodin. Studie in vitro ukázaly, že dávkovací režim zahrnující 10 mg/kg jako úvodní dávku následovanou infuzí 1 mg/kg kyseliny tranexamové by měl udržet plazmatické hladiny na nebo nad hodnotou IC50 pro antifibrinolýzu (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Metaanalýza publikovaných studií naznačuje, že doporučené dávkovací schéma při operaci kolene je účinné při snižování krevních ztrát a potřeby krevní transfuze. Vzhledem k tomu, že hemostatické reakce při operaci kyčle a kolene jsou velmi podobné, očekává se, že stejný dávkovací režim bude účinný i při operaci kyčle.

Dětská kardiochirurgie.

V odborné literatuře bylo identifikováno šest prospektivních, randomizovaných, placebem nebo neaktivními látkami kontrolovaných studií v dětské kardiochirurgii. Těchto 6 studií zahrnovalo 247 pacientů léčených kyselinou tranexamovou, z nichž 130/247 dostávalo celkové dávky 20-50 mg/kg. Tři studie, které představovaly 165/247 (66,8 %) pacientů léčených kyselinou tranexamovou, poskytly dostatečné informace pro zařazení do metaanalýzy. Neaktivních kontrolních pacientů, zahrnutých do metaanalýzy, bylo 76.
Průměrný věk pacientů ve studiích se pohyboval od 1 dne do 15 let. Průměrná hmotnost studované populace se pohybovala od 3 do 60 kg. Pohlaví pacientů bylo uvedeno ve 2 studiích a z těchto pacientů bylo 74,2 % (121/163) mužů.
Všechny operace byly provedeny s použitím CPB. Studie, které popisovaly postup CPB, používaly během operace heparinizaci, která byla po uzavření hrudníku reverzována protaminem. Dvě studie uváděly použití transfuzních protokolů, 2 uváděly nepoužití protokolů a 2 se k tomu nevyjádřily.
Metaanalýzy ke stanovení účinnosti byly provedeny a byly seskupeny podle věku, celkové dávky a dávkovacího režimu. Účinek kyseliny tranexamové na pooperační krevní ztráty u kardiochirurgických operací zahrnoval 2 metaanalýzy („duplicates removed“ a „duplicates included“). Níže uvedené výsledky pro srovnání kyseliny tranexamové s placebem jsou metaanalýzou „duplicates removed“.
Rozdělení pacientů podle věkových skupin bylo 2,9 % pro věk < 2 roky, 56,6 % pro věk 2-4 roky a 40,5 % pro věk > 4 roky. Při rozdělení do skupin podle celkové dávky kyseliny tranexamové dostávalo 17 % < 20 mg/kg, 80 % 20-50 mg/kg a 3 % > 100 mg/kg. Nejčastějším dávkovacím režimem byla jedna předoperační dávka (50 %), další nejčastější režim zahrnoval předoperační dávku a pooperační dávku (32 %) a nejméně častý režim zahrnoval předoperační dávku a udržovací dávku (18 %).
Pooperační krevní ztráta (celková dávka 40-220 mg/kg) byla snížena o 9,0 ml/kg . Při podání celkové dávky 20-50 mg/kg činila průměrná krevní ztráta kontrolní skupiny 36,8 ml, což představuje 31% úsporu krve u pacientů léčených kyselinou tranexamovou.
Podle věkových skupin činilo snížení pooperační krevní ztráty vlivem kyseliny tranexamové 14,1 ml/kg u < 2letých; 10,7 ml/kg u 2-4letých a 10,8 ml/kg u > 4letých ve srovnání s kontrolou. Průměrné hodnoty krevních ztrát kontrolní skupiny byly 37,9 ml/kg, 39,2 ml/kg a 31,6 ml/kg v kategoriích skupin < 2 roky, 2-4 roky a > 4 roky. To představuje úsporu krve 28,2 %, 27,5 % a 44,6 % s p = 0,3, p = 0,001 a p = 0,03.

Pouze jedna ze tří studií uvedla dostatečné údaje pro analýzu snížení rizika krevní transfuze. Z této studie vyplývá, že kombinovaná léčba kyselinou tranexamovou (celková dávka 18-50 mg/kg) snížila spotřebu balených červených krvinek (RBC) za 24 hodin o 5,0 ml/kg ve srovnání s placebem. Výsledky jedné studie, která nebyla zahrnuta do metaanalýzy, ukázaly snížení pooperačních krevních ztrát o 29 % u dětí s hmotností < 15 kg, ale potřeba balených RBC byla vyšší u pacientů léčených kyselinou tranexamovou než u placeba (viz tabulka 9). Nebyla provedena metaanalýza zkoumající relativní riziko krevní transfuze u pacientů léčených kyselinou tranexamovou a kontrolních pacientů.
Vzhledem k tomu, že validita metaanalýzy je vzhledem k malému počtu pacientů sporná, je třeba výsledky interpretovat opatrně. Výsledky příslušných klinických studií mohou mít větší vypovídací hodnotu, pokud jsou zkoumány jednotlivě, a byly shrnuty v tabulce 9.
Pouze jedna studie zahrnutá do metaanalýzy zkoumala vliv různých dávek kyseliny tranexamové na pooperační krevní ztráty a potřebu krevních přípravků. V této studii bylo 150 dětí, 30 v každé skupině, rozděleno do následujících 5 skupin: skupina A: kontrolní skupina (která nedostala žádnou kyselinu tranexamovou); skupina B: která dostala 50 mg/kg kyseliny tranexamové při úvodu do anestezie; skupina C: 10 mg/kg při úvodu do anestezie s následnou infuzí 1 mg/kg/hod:
Ze 4 skupin, kterým byla podána kyselina tranexamová, měla skupina D (trojnásobná dávka) nejlepší výsledky (snížení pooperační krevní ztráty o 16 ml/kg a % úspory krve o 44 %). Následovala skupina E (dvojitá dávka) a nejhorší výsledky vykazovala skupina B (jednotlivá bolusová dávka) (snížení pooperační krevní ztráty o 5 ml/kg a % úspory krve 14 %), tj. nejúčinnější byl režim zahrnující 10 mg/kg při indukci, 10 mg/kg při bypassu a 10 mg/kg po protaminu (viz výsledky v tabulce 9).
Doporučená dávka, celková dávka 20 mg/kg, podávaná jako předoperační bolusová dávka 10 mg/kg a opakovaná bolusová dávka 10 mg/kg po CPB, je podobná dávce používané v kardiochirurgii dospělých. To je v rozmezí nejčastěji používaných dávek 20-50 mg/kg. Dávkovací režim je také v souladu s údaji u kardiochirurgických operací dospělých, které naznačují, že nejlepších výsledků bylo dosaženo dávkovacím režimem zahrnujícím předoperační dávku následovanou opakovanou dávkou tak, aby se během operace udržely plazmatické hladiny v antifibrinolytickém rozmezí (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití, použití v pediatrii; bod 4.2 Dávkování a způsob podání, dětská kardiochirurgie).
.