Acid-sensing ion channels (ASICs) are voltage-independent cation channels that detect decreases in extracellular pH. Dysregulace ASIC je základem řady patologických stavů. Zvláště zajímavý je ASIC3, který je považován za klíčový senzor bolesti vyvolané kyselinou a je důležitý při vzniku bolesti vznikající při zánětlivých stavech, jako je revmatoidní artritida. Identifikace nových modulátorů ASIC3 a mechanistické pochopení toho, jak tyto sloučeniny modulují ASIC3, by tedy mohly být důležité pro vývoj nových strategií, které by působily proti škodlivým účinkům dysregulované aktivity ASIC3 při zánětech. Zde uvádíme identifikaci nových modulátorů ASIC3 na bázi agonisty ASIC3, 2-guanidin-4-methylchinazolinu (GMQ). Prostřednictvím GMQ řízeného in silico screeningu léčiv schválených Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) bylo vybráno 5 sloučenin, které byly testovány na modulaci krysího ASIC3 (rASIC3) pomocí celobuněčné patch-clamp elektrofyziologie. Z vybraných léčiv měl guanabenz (GBZ), agonista α2-adrenoceptorů, na rASIC3 podobné účinky jako GMQ, aktivoval kanál při fyziologickém pH (pH 7,4) a zesiloval jeho odpověď na mírně kyselé (pH 7) podněty. Sefin1, derivát GBZ, který postrádá α2-adrenoceptorovou aktivitu, byl navržen jako selektivní inhibitor regulační podjednotky stresem indukované proteinové fosfatázy 1 (PPP1R15A) se slibným terapeutickým potenciálem pro léčbu roztroušené sklerózy. Zjistili jsme však, že stejně jako GBZ sefin1 aktivuje rASIC3 při pH 7,4 a potencuje jeho odpověď na kyselou stimulaci (pH 7), tj. sefin1 je nový modulátor rASIC3. Dokovací experimenty navíc ukázaly, že GBZ a sephin1 podobně jako GMQ pravděpodobně interagují s neprotonovou doménou ligandového senzoru rASIC3. Celkově tato data ukazují užitečnost výpočetní analýzy pro identifikaci nových modulátorů ASIC3, které mohou být ověřeny elektrofyziologickou analýzou a mohou vést k vývoji lepších sloučenin pro cílení na ASIC3 při léčbě zánětlivých stavů.

.