Chronický stres vede k předčasné imunosenescenci a zvýšenému zánětu

Imunosenescence může být významně ovlivněna psychickým stresem a souvisejícími stresovými hormony. Mezi imunosenescencí a imunologickými změnami souvisejícími se stresem existují neuvěřitelné podobnosti. Většina buněčných a molekulárních změn pozorovaných během imunosenescence se totiž podobně vyskytuje u dospělých osob vystavených chronickému stresu nebo během dlouhodobé léčby perorálními nebo intravenózními glukokortikoidy (GK) . Například u stresovaných dospělých byla prokázána významná involuce thymu, zhoršený počet a funkce T buněk, zvýšený počet přirozených zabíječů (NK) a neutrofilů, vyšší hladina prozánětlivých cytokinů v plazmě, zvýšený oxidační stres a zkrácení telomer ve srovnání s nestresovanými jedinci . Tyto změny byly u stresovaných osob spojeny se zvýšenou nemocností a úmrtností. Po nadměrné expozici GC je skutečně pozorováno několik patologií souvisejících s věkem, včetně svalové atrofie , osteoporózy/hyperkalcemie , hyperglykemie/hyperlipidemie, aterosklerózy, diabetu 2. typu a závažné deprese .

Dříve jsme prokázali, že přísně zdravé stárnutí je spojeno s významným psychickým stresem. Zejména bylo zjištěno, že striktně zdraví starší jedinci jsou více stresovaní, úzkostní a depresivní než mladí dospělí . Současně měli zvýšený poměr kortizol : dehydroepiandrosteron (DHEA) ve srovnání s mladými dospělými. Zhoršená sekrece DHEA spolu se zvýšením kortizolu vede ke zvýšenému vystavení lymfoidních buněk škodlivým účinkům aktivity GC. Ve skutečnosti existuje důležitá souhra mezi imunitním a endokrinním systémem a bylo zjištěno, že zvýšený poměr kortizol : DHEA koreluje se sníženou proliferací T-buněk a zhoršenou citlivostí buněk vůči GC. DHEA má anti-GC účinky, které mohou tlumit účinky zánětu a oxidačního stresu . Z toho vyplývá, že změněné neuroendokrinní funkce, zejména ty, které souvisejí s aktivací osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA), mohou být základem některých rysů imunosenescence.

Předchozí práce naznačily možné souvislosti mezi endokrinní senescencí a imunosenescencí, kdy zvýšení zánětlivých cytokinů související s věkem ovlivňuje uvolňování hormonů a naopak hormonální změny související se stárnutím ovlivňují cytokinové sítě . Je totiž již dlouho známo, že prozánětlivé cytokiny mohou snadno aktivovat osu HPA během infekce a po podání cytokinů . Systémová produkce aktivního kortizolu z neaktivního kortizonu prostřednictvím zvýšené exprese a aktivace enzymu kortikosteroid 11-beta-dehydrogenázy izozymu 1 (11-β-HSD1) , je rovněž ovlivněna zánětlivými cytokiny. Jiné studie spojují pokles produkce DHEA související s věkem se zvýšením sérových hladin IL-6 . Relativní nadbytek GC vyplývající ze zvýšeného poměru kortizol : DHEA může souviset se zrychlenými rysy zánětlivého stárnutí. Zbývá však zodpovědět otázku: jak tak silné protizánětlivé hormony (tj. GC) podporují vznik zánětu? Zaprvé, zvýšená hladina GC by vedla ke zvýšení množství břišního tuku (jak je patrné při stárnutí nebo léčbě GC) a rozvoji metabolického syndromu. Adipocyty a infiltrující makrofágy vylučují různé adipokiny (např. IL-6, IL-18, leptin a TNF-α), které se dostávají do oběhu, a mohou tak přispívat k zánětu . Za druhé, chronicky zvýšené hladiny GC by mohly způsobit, že imunitní buňky budou odolnější vůči steroidům. S věkem získaná rezistence na steroidy by způsobila, že by buňky špatně reagovaly na protizánětlivé účinky endogenních GC, a vedla by tak k většímu množství periferních zánětů.

Suprimování chronického stresu s imunosenescencí má důležité škodlivé důsledky pro zdraví starších lidí. Jedním z běžných modelů chronického stresu během stárnutí je péče o člena rodiny s demencí. Ve srovnání s osobami, které nepečují, osoby, které poskytují péči manželskému partnerovi s mozkovou příhodou nebo demencí, hlásí více infekčních onemocnění , mají horší imunitní reakce na virus chřipky , vykazují pomalé hojení ran , jsou více ohroženy rozvojem mírné hypertenze a mohou být více ohroženy ischemickou chorobou srdeční. Tyto důležité klinické změny se jistě podílejí na celkovém zvýšení relativního rizika úmrtí u pečujících osob.

Chronický stres během stárnutí vede ke zrychlené imunosenescenci. Předchozí studie naznačila, že IL-6 se může podílet na zvýšené nemocnosti v populaci pečujících osob . V longitudinální studii v průběhu 6 let tito autoři pozorovali, že průměrná míra nárůstu IL-6 u pečujících osob byla přibližně čtyřikrát vyšší než u osob, které o ně nepečují. Chronický stres u starších osob byl také spojen s dalším zvýšením plazmatické hladiny CRP . Miller a kol. nedávno zaznamenali zvýšenou expresi NF-κB, klíčového prozánětlivého transkripčního faktoru, v buňkách rodinných pečovatelů o pacienty s mozkovým nádorem . Již dříve jsme prokázali, že starší osoby pečující o pacienty s demencí mají sníženou proliferaci T-buněk v souvislosti se zvýšenou hladinou kortizolu ve srovnání s nestresovanými staršími osobami . Kromě toho byly lymfocyty pečujících osob odolnější vůči GC ve srovnání s osobami, které se o ně nestarají. Souhrnně tyto výsledky naznačují, že chronický stres urychluje zánět a vede k předčasným rysům stárnutí T buněk.

S chronickým stresem u starších osob je spojen také zvýšený oxidativní stres. Ačkoli se zde o oxi-zánětu hovořilo v souvislosti s věkem podmíněným poklesem fyziologických funkcí (včetně funkcí imunitního systému), je třeba poznamenat, že starší osoby, které zůstávají zdravé, mají podobnou úroveň oxidačního stresu jako mladí dospělí , nebo alespoň srovnatelnou antioxidační obranyschopnost. Zdá se tedy, že faktory životního stylu, jako je kouření, sedavé zaměstnání a psychický stres, mají významný škodlivý vliv na oxidaci . Několik studií uvádí zvýšené oxidační markery spojené buď s akutním, nebo chronickým psychologickým stresem u lidí . Existují také důkazy o zvýšeném oxidačním stresu a kratších telomerách u pacientů s těžkou depresí a bipolárním onemocněním . Je zajímavé, že poruchy nálady a bipolární onemocnění jsou charakteristicky spojeny s chronickým zánětem nízkého stupně, jak naznačují zvýšené plazmatické hladiny prozánětlivých cytokinů a reaktantů akutní fáze (např. CRP) . Velké deprese (nebo depresivní stavy) jsou poměrně časté u starší populace a oxidativní stres související se stresem tak může vést k urychlenému stárnutí buněk a vyššímu zánětu. Základní faktory spojující psychický stres, depresi a oxidační stres jsou zatím nejasné, ale mohou být částečně zprostředkovány zvýšením poměru kortizol : DHEA.

.