Syndrom hyperimunoglobulinemie E (HIES)

HIES je vzácná porucha imunity charakterizovaná velmi vysokou hladinou IgE ve spojení s atopickou dermatitidou a opakovanými kožními a sinopulmonálními infekcemi.158,159 Jobův syndrom je podskupinou HIES. Atopická dermatitida se vyskytuje u 100 % pacientů, obvykle během prvních 6 měsíců, a je různě závažná. U postižených jedinců se v novorozeneckém nebo kojeneckém období také běžně vyskytují pruritické papulopustuly, zejména na obličeji, které při biopsii léze kůže prokazují eozinofilní folikulitidu nebo eozinofilní dermatitidu.160

Infekce často začínají během prvních 3 měsíců života. Časným klinickým příznakem může být také kožní kandidóza (83 %).159 Kožní infekce způsobené S. aureus mohou mít podobu exkoriovaných krustovitých plaků, pustul, furunkulů, celulitidy, paronychie, lymfangitidy nebo abscesů, zejména na krku, skalpu, v periorbitálních oblastech, axilách a tříslech (obr. 3.31). Abscesy jsou mírně erytematózní a citlivé, ale zdaleka ne v takové míře, jaká se očekává u normálního jedince. Ačkoli někteří pacienti vykazují pouze kožní projevy,161 pacienti s HIES mají obvykle recidivující bronchitidy a pneumonie s následným empyémem, bronchiektáziemi a u 77 % pacientů s tvorbou pneumokély. Pneumatocele mají tendenci perzistovat a stávají se místem dalších infekcí bakteriemi (pseudomonas) nebo plísněmi (aspergillus, scedosporium). Vzácně dochází k masivní hemoptýze. Dalšími častými místy infekce jsou uši, ústní sliznice, dutiny a oči. Jiné viscerální infekce než pneumonie jsou neobvyklé.

U pacientů s HIES dochází k progresivnímu zhrubnutí obličeje,158 což pravděpodobně odráží jak kostní abnormality, tak opakující se abscesy v obličeji. Obvykle je zjištěna osteopenie a pacienti mají zvýšené riziko zlomenin kostí, často v důsledku nerozpoznaného nebo drobného úrazu. Skolióza se vyskytuje u 64 % pacientů ve věku 16 let a starších a hyperextenze kloubů byla zaznamenána u 70 % pacientů. Mezi zubní abnormality spojené se syndromem HIES patří retence primárních zubů, nedostatečná erupce sekundárních zubů a opožděná resorpce kořenů primárních zubů. Dalšími znaky jsou fokální hyperintenzity mozku a zvýšený výskyt lymfomů.

Autosomálně recesivní forma HIES je méně častá a od dominantní formy se liší přítomností neobvyklých infekcí (mykobakteriální a salmonelové), virových infekcí (moluska, herpes), neurologických změn (aneuryzmata a mozkové příhody) a zvýšeným rizikem autoimunitních problémů (anémie, trombocytopenie a vaskulitida).162

Diagnóza HIES je z velké části založena na klinickém nálezu163 a přítomnosti velmi vysokých hladin IgE. Neexistují žádné specifické testy, které by diagnózu potvrdily, kromě nálezu mutací souvisejících s HIES (viz níže). Pacienti mají výrazně zvýšené hladiny polyklonálního IgE. Ačkoli u starších dětí a dospělých jsou pro zvážení diagnózy nutné hladiny >2000 IU/ml, normální hladiny IgE u kojenců (0-50 IU/ml) jsou podstatně nižší než u starších dětí. Desetinásobné zvýšení hladin IgE nad normální hladiny pro daný věk by mělo vyvolat úvahy o HIES, ačkoli tyto hladiny IgE jsou častější u atopické dermatitidy bez HIES.164 Postižení jedinci mají tendenci mít IgE protilátky namířené proti S. aureus a candidám. Hladiny IgE nesouvisí s klinickým průběhem a u postižených dospělých mohou klesat až k normálu. Přibližně 93 % pacientů má eozinofilii krve a sputa.159 Byla zaznamenána abnormální chemotaxe polymorfonukleárních leukocytů a monocytů, která je však intermitentní a nesouvisí s infekcí. Často je abnormální i imunita zprostředkovaná buňkami (řízená Th1), která se může projevit jako anergie při kožních testech, změněné odpovědi ve smíšené leukocytární kultuře a zhoršené blastogenní odpovědi na specifické antigeny, jako je Candida a tetanus. Snížení paměťových (CD27+) B buněk je výrazně sníženo u 80 % pacientů, na rozdíl od jedinců s atopickou dermatitidou a vysokou hladinou IgE.165

Většina jedinců s HIES má autozomálně dominantní formu, která je výsledkem mutací v genu kódujícím signální transduktor a aktivátor transkripce 3 (STAT3).166,167 Ne všichni pacienti však mají mutace STAT3 a druhý lokus byl mapován na chromozomu 4q.163 Klinické příznaky HIES se přisuzují abnormalitám v signalizaci STAT3 a vývoji buněk Th17, což vede k nedostatečné expresi IL-17 a IL-22 (snížení antimikrobiálních peptidů a následné infekce způsobené S. aureus a kandidami).168 U autozomálně recesivní HIES byly zjištěny homozygotní mutace v tyrozinkináze 2, která aktivuje STAT3, nebo v dedikátoru cytokineze (DOCK8), který reguluje aktinový cytoskelet;169,170 další klinické příznaky byly přisuzovány dalším abnormalitám v produkci cytokinů IL-12 a interferonu α/β .

Syndrom HIES je třeba odlišit od řady dalších poruch, u nichž může být zvýšená hladina IgE. Nejčastější je atopická dermatitida, která vykazuje podobné zánětlivé kožní rysy a často velmi vysoké hladiny IgE, zejména pokud jsou závažné;164 současná přítomnost abscesů, hrubé facie, nekožních infekcí a zubních a kostních abnormalit u HIES může umožnit odlišení. Wiskottův-Aldrichův syndrom (viz níže) lze odlišit podle trombocytopenie s kožními petechiemi a hemoragickými epizodami. Eozinofilii a zvýšení hladin IgE s dermatitidou lze pozorovat také u pacientů s DiGeorgeovým syndromem, Omennovým typem těžké kombinované imunodeficience, nemocí štěpu proti hostiteli (GVHD) a selektivním deficitem IgA.

Základem léčby HIES jsou antistafylokoková antibiotika a pacienti jsou obvykle preventivně léčeni trimetoprim-sulfametoxazolem. Při vzniku jiných bakteriálních nebo plísňových infekcí je třeba infekce léčit vhodnými alternativními antibiotiky. Rekombinantní interferon-γ vykazuje rozporuplnou účinnost. Kožní a plicní abscesy často vyžadují incizi a drenáž. Pneumokély by měly být odstraněny chirurgicky, zejména pokud jsou přítomny déle než 6 měsíců, aby se zabránilo mikrobiální superinfekci. Terapie atopické dermatitidy, jak je popsána výše, je užitečná i u HIES; omalizumab zlepšil těžkou dermatitidu u rekalcitrantního pacienta s relativně nízkou hladinou IgE.171