Genetická příčina imunitní trombocytopenie je nejasná. K tomuto stavu dochází při poruše vlastního imunitního systému, který napadá tělesné tkáně a orgány (autoimunita). Za normálních okolností imunitní systém produkuje bílkoviny zvané protilátky, které se vážou na specifické cizorodé částice a zárodky a označují je ke zničení. Při imunitní trombocytopenii imunitní systém abnormálně ničí krevní destičky a vytváří jich méně než normálně. Lidé s imunitní trombocytopenií produkují protilátky, které napadají normální krevní destičky. Trombocyty jsou ničeny a vylučovány z těla, což má u postižených jedinců za následek nedostatek těchto buněk. Některé z těchto protilátek také ovlivňují buňky v kostní dřeni, které produkují krevní destičky (tzv. megakaryocyty), což vede ke snížení produkce krevních destiček, a tím k dalšímu snížení počtu krevních destiček v krvi.

U některých lidí s imunitní trombocytopenií se abnormální imunitní reakce mohou shodovat s infekcí některými viry nebo bakteriemi. Vystavení těmto cizorodým vetřelcům může v těle vyvolat boj s infekcí, ale imunitní systém také mylně napadá krevní destičky.

U některých lidí s imunitní trombocytopenií byly zjištěny genetické odchylky (polymorfismy) v několika genech, které mohou zvyšovat riziko abnormálních imunitních reakcí. Podíl těchto genetických změn na vzniku imunitní trombocytopenie však není jasný.

Pokud je tento stav způsoben cíleným ničením krevních destiček vlastními imunitními buňkami, označuje se jako primární imunitní trombocytopenie. Imunitní trombocytopenie po bakteriální nebo virové infekci je považována za primární, protože infekce vyvolává imunitní reakci specifickou pro krevní destičky, obvykle bez jakýchkoli dalších příznaků nebo symptomů. Imunitní trombocytopenie však může být příznakem jiných imunitních poruch, jako je běžný variabilní imunodeficit, který vzniká při snížené schopnosti imunitního systému chránit tělo před cizími vetřelci, nebo jiných autoimunitních poruch, jako je systémový lupus erythematodes. Imunitní trombocytopenie se může vyskytnout také u jiných krevních poruch, včetně formy rakoviny krvetvorné tkáně známé jako chronická lymfocytární leukémie a infekce virem lidského imunodeficitu (HIV). Pokud je imunitní trombocytopenie příznakem jiných poruch, označuje se tento stav jako sekundární imunitní trombocytopenie.