Hemoragická cystitida je při podávání ifosfamidu s mesnou vzácná. Častým a dávku limitujícím nežádoucím účinkem je encefalopatie (mozková dysfunkce). V určité formě se vyskytuje až u 50 % osob, které dostávají tento přípravek. Reakce je pravděpodobně zprostředkována chloroacetaldehydem, jedním z produktů rozpadu molekuly ifosfamidu, který má chemické vlastnosti podobné acetaldehydu a chloralhydrátu. Příznaky ifosfamidové encefalopatie se mohou pohybovat od mírných (potíže se soustředěním, únava) přes středně těžké (delirium, psychóza) až po těžké (nekonvulzivní status epilepticus nebo kóma). U dětí to může narušit neurologický vývoj. Kromě mozku může ifosfamid ovlivnit také periferní nervy. Závažnost reakce lze klasifikovat buď podle kritérií Národního onkologického institutu, nebo podle Meanwellových kritérií (stupeň I-IV). Předchozí problémy s mozkem a nízká hladina albuminu v krvi zvyšují pravděpodobnost vzniku ifosfamidové encefalopatie. Ve většině případů reakce spontánně odezní během 72 hodin. Pokud se objeví během infuze léku, doporučuje se infuzi přerušit. Nejúčinnější léčbou těžké encefalopatie (stupeň III-IV) je intravenózní roztok metylenové modři, který zřejmě zkracuje dobu trvání encefalopatie; přesný mechanismus účinku metylenové modři není jasný. V některých případech lze methylenovou modř použít jako profylaxi před podáním dalších dávek ifosfamidu. Další léčba zahrnuje albumin a thiamin a dialýzu jako záchrannou metodu.

Ifosfamid může také způsobit acidózu s normální mezerou aniontů, konkrétně renální tubulární acidózu typu 2.

.