Toxicita vitaminu D, hyperkalcémie a hyperkalciurie
Hypervitaminóza D vzniká při perorálním podávání extrémně velkých dávek vitaminu D nebo v rámci velkých lokálních dávek na zanícenou kůži nebo prostřednictvím zvýšené endogenní produkce u některých chorobných stavů (sarkoidóza atd.). Toxicita při podávání kalcitriolu je mnohem pravděpodobnější, protože by se tím obešly ochranné mechanismy organismu, kdy by hyperkalcemie zastavila sekreci PTH a inhibovala aktivitu CYP27B1 v ledvinách. Toxicita vitaminu D je charakterizována různými klinickými projevy hyperkalcemie, hyperkalciurie, ektopických kalcifikací, hyperfosfatemie, ledvinových kamenů, polyurie a polydipsie, hypertenze, anorexie, nauzey, zvracení a zácpy. Nadměrná expozice slunečnímu záření nezpůsobuje symptomatickou hyperkalcemii díky fotodegradaci previtaminu D3 na neaktivní steroly (tachysterol a lumisterol) v kůži a také díky ochrannému účinku produkce melaninu v ozářené kůži, který působí jako přirozená ochrana proti slunečnímu záření. Toxické dávky vitaminu D nebyly stanoveny pro všechny věkové skupiny. Ačkoli k toxicitě vitaminu D obecně dochází při podávání denních dávek vyšších než 10 000 IU/den (250 μg/den), zvýšený výskyt nefrokalcinózy byl v klinické studii WHI zjištěn u mnohem nižších dávek vitaminu D3 (400-1000 IU/den, 10-25 μg/den), pokud byly podávány spolu s doplňky vápníku . Proto se při chronickém podávání dávek vitaminu D vyšších než 50 μg/den (2000 IU/den) nebo nižších dávek spolu s doplňky vápníku doporučuje sledování toxicity. Vitamín D2 a D3 způsobují dlouhodobější toxicitu než 25(OH)D nebo 1,25(OH)D kvůli zvýšené rozpustnosti v lipidech, což má za následek možnost dlouhodobé toxicity až 18 měsíců .
Extrarenální 1α-hydroxyláza hraje klíčovou roli u některých hyperkalcemických stavů. Důkaz klinického významu extrarenální produkce 1,25(OH)2D byl poprvé podán na základě studií na anefrickém pacientovi se sarkoidózou, u kterého se vyvinula hyperkalcemie . Zatímco renální 1α-hydroxyláza je pod zpětnovazebnou kontrolou vápníku, parathormonu, FGF23 a fosfátů, ale ne steroidů, extrarenální makrofágová 1α-hydroxyláza vykazuje zvýšenou citlivost na kortikosteroidy, ale nereaguje na regulační účinek PTH nebo fosfátů . V modelu navrženém Hewisonem a Adamsem by makrofág, kterému chybí 24-hydroxyláza, unikl dalšímu mechanismu negativní zpětné vazby, který odvádí 1,25(OH)2D směrem k neaktivním metabolitům . Hyperkalcemii lze očekávat u 7 až 24 % pacientů se sarkoidózou . Bylo prokázáno, že kultivované plicní alveolární makrofágy od pacientů s difúzní plicní sarkoidózou jsou schopny produkovat 1,25(OH)2D v nadbytku ve srovnání s makrofágy od pacientů s méně závažným onemocněním . Kromě sarkoidózy byla s hyperkalcemií a zvýšenými hladinami 1,25(OH)2D spojena i další granulomatózní onemocnění, včetně tuberkulózy, lepry, granulomatózy vyvolané silikonem a diseminované kandidózy a dalších plísňových granulomatózních onemocnění, jako je kokcidiomykóza . Hodgkinův i nehodgkinský lymfom jsou spojeny se zvýšenými hladinami 1,25(OH)2D . Studie však naznačují, že za aktivitu 1α-hydroxylázy zjištěnou u pacientů s lymfomem nemusí být zodpovědná samotná lymfomová buňka, ale spíše jsou to přidružené makrofágy, které produkují 1,25(OH)2D .
Zvýšené hladiny 1,25(OH)2D jsou pozorovány během těhotenství a léčby estrogeny . DBP je stimulován estrogeny a celkové i volné hladiny 1,25(OH)2D jsou zvýšené během těhotenství a terapie estrogeny. Předpokládá se, že aktivní je pouze volný hormon . Zvýšený 1,25(OH)2D může zvyšovat střevní absorpci vápníku, ke které dochází během těhotenství a která je nezbytná pro zásobování vyvíjející se kostry plodu vápníkem. Metabolismus vitaminu D během těhotenství byl přezkoumán .
Idiopatická hyperkalciurie, nejčastější forma onemocnění ledvinovými kameny, je charakterizována hyperabsorpcí vápníku, hyperkalciurií a normální nebo zvýšenou hladinou 1,25(OH)2D . Hyperkalciurie u potkanů tvořících genetické hyperkalciurické kameny (GHS) byla studována jako model pro lidské střevní hyperabsorpční stavy vápníku. GHS potkani s normální hladinou 1,25(OH)2D v séru jsou hyperabsorpční a mají větší počet VDR než normálně ve střevě, ledvinách a kostech. Upregulace VDR je spojena s downregulací produktu genu Snail a naopak v normální a maligní tkáni tlustého střeva . Tyto výsledky poskytují důkaz, že ke zvýšenému výskytu VDR u GHS potkanů dochází pravděpodobně v důsledku dereprese vyplývající ze snížené vazby Snailu na promotor VDR a hyperacetylace histonu H(3) . Potkani GHS hyperreagují na mírné dávky 1,25(OH)2D3 zvýšením exprese genu VDR, což naznačuje, že potkani GHS mohou být citliví na malé výkyvy sérového 1,25(OH)2D3, které mohou patologicky zesílit účinky 1,25(OH)2D3 na metabolismus vápníku, které tak přispívají k hyperkalciurii a tvorbě kamenů . Nakolik je tento proces podobný lidskému onemocnění ledvinovými kameny, není zatím jasné.
.