Hyperhomocysteinémie Model:

Hyperhomocysteinémie (HHcy) je považována za nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999) a také Alzheimerovy choroby (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Samotná zvýšená hladina homocysteinu v plazmě vyvolává kognitivní deficit na myších i potkaních modelech (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). HHcy lze dosáhnout geneticky nebo úpravou stravy. Geneticky vede k HHcy delece genů pro cystationin-beta-syntázu (CBS) nebo methylen tetrahydrofolát reduktázu (MTHFR) (Jadavji et al., 2012; Lentz et al., 2000; Mikael et al., 2009). HHcy se dělí na mírnou (12-30 μmol/l), střední (30-100 μmol/l) nebo těžkou (>100 μmol/l) (Ernest et al., 2005). U myší lze HHcy vyvolat podáváním diety s nedostatkem vitaminů B6, B12 a B9 doplněné methioninem po dobu 14 týdnů až 6 měsíců. Tato dieta způsobuje, že metabolickou cestou s jedním uhlíkem vzniká HHcy s minimálním odbouráváním na cystein. Myši ve věku 6-12 měsíců vykazují při podávání této diety významné zvýšení plazmatických hladin homocysteinu jak u myší divokého typu (WT), tak u myší s APP/presenilinem (PS1) (Sudduth et al., 2013, 2014). Kromě toho delece genu MTHFR nebo genu CBS vede u myší ke zvýšení HHcy (Lentz et al., 2000; Chen et al., 2001; Devlin et al., 2004). A konečně suplementace myší Hcy v potravě může vést k mírné HHcy (Thampi et al., 2008).

Sudduth et al. (2014) zjistili u myší APP/PS1 se střední HHcy, že HHcy neovlivňuje hladiny amyloidu beta (Aβ), ale ukládání amyloidu je více spojeno s vaskulaturou. Ve frontální kůře a hipokampu došlo k 50-60% snížení parenchymového amyloidu a více než dvojnásobnému množství CAA u HHcy APP/PS1 myší oproti kontrolním APP/PS1 myším. Dále se ukázal aditivní účinek HHcy u myší APP/PS1 na behaviorální deficity ve vodním bludišti s radiálním ramenem. Jiné studie také ukázaly na myších modelech, že HHcy významně nemění hladiny Aβ (Bernardo et al., 2007; Zhuo a Pratico, 2010). Důležité je, že tato zjištění se zřejmě přenášejí i na lidský organismus, kde byly zvýšené plazmatické hladiny homocysteinu spojeny se zvýšenou hipokampální atrofií nezávisle na zátěži mozku amyloidem (Choe et al., 2014).

Základní mechanismus (mechanismy), kterým HHcy vede k cerebrovaskulární patologii a kognitivní poruše, zůstává v době psaní této kapitoly nedostatečně objasněn; studie však probíhají. Primárně se zaměřují na oxidační stres a zánětlivou reakci. Myši se středně těžkou HHcy vykazují významnou prozánětlivou reakci v mozku, což se projevuje expresí cytokinů, jako je interleukin (IL) 1β, tumor nekrotizující faktor (TNF) α a IL-6 (Sudduth et al., 2013). Kromě toho se při indukci HHcy u myší s APP/PS1 neurozánětlivý stav zřejmě přepnul z opravného/protizánětlivého stavu rány do prozánětlivého stavu (Sudduth et al., 2014), což naznačuje, že HHcy je silný zánětlivý stimul.

MMP9 je kritickým mediátorem pro hemoragickou transformaci po mozkové ischemické příhodě, tvorbu WML a rozpad BBB u VCID (Klein a Bischoff, 2011; Candelario-Jalil et al., 2011). MMP9 je také regulován prozánětlivými cytokiny IL-1b a TNFα (Klein a Bischoff, 2011; Loesch et al., 2010; Chakrabarti et al., 2006). MMP9 zase reguluje aktivní formy těchto cytokinů. Zvýšená exprese a aktivita systému MMP9 byla spojena s krvácením do mozku v důsledku CAA (Sudduth et al., 2014; Lee et al., 2005; Hernandez-Guillamon et al., 2012; Zhao et al., 2015).

Hallacoglu et al. (2011) vyvinuli neinvazivní metodu blízké infračervené spektroskopie k získání kvantitativního, dynamického měření absolutní koncentrace hemoglobinu a saturace mozku kyslíkem. Tato metoda může pomoci určit rozsah mikrovaskulární dysfunkce u VCID. Potkani krmeni dietou s nedostatkem pouze folátů vykazovali významně nižší výchozí hodnoty oxyhemoglobinu, celkové koncentrace hemoglobinu a saturace hemoglobinu kyslíkem. Mikrovaskulární abnormality a snížená dodávka kyslíku jsou tedy potenciálním mechanismem kognitivního poškození u VHcy.

.