Hyperekplexii způsobuje celá řada genů, které kódují pre- i postsynaptické proteiny. Projevující se příznaky i formy dědičnosti se liší podle toho, který gen je postižen.
GLRA1Edit
Prvním genem, který byl jednoznačně spojen s hyperekplexií, byl GLRA1. Gen GLRA1 kóduje podjednotku alfa-1 glycinového receptoru, která spolu s podjednotkou beta glycinového receptoru tvoří synaptické glycinové receptory. Inhibiční glycinové receptory jsou ligandem řízené chloridové kanály, které usnadňují rychlé reakce v mozkovém kmeni a míše. Homomerní glycinové receptory složené výhradně z podjednotek alfa-1 vykazují normální elektrofyziologii iontových kanálů, ale nejsou sekvestrovány v synaptickém spojení. Předpokládá se tedy, že nativní glycinové receptory jsou heteromery podjednotek alfa-1 a beta, a to buď v poměru 3:2, nebo 2:3.
Předpokládá se, že v těchto heteromerech podjednotky alfa-1 vážou glycin a podléhají konformační změně, což vyvolá konformační změnu pentameru a způsobí otevření iontového kanálu. Ačkoli byla původně uváděna autozomálně dominantní dědičnost, je popsáno přinejmenším stejně mnoho případů s autozomálně recesivní dědičností. Zatím platí obecné pravidlo, že mutace způsobující strukturně normální proteiny, které nemohou vázat glycin nebo nemohou správně podstoupit požadovanou konformační změnu, budou mít za následek dominantní formu onemocnění, zatímco mutace, které mají za následek zkrácené nebo divoce deformované podjednotky, které nelze integrovat do receptorového proteinu, budou mít za následek recesivní formu.
GLRBEdit
Gen GLRB kóduje beta podjednotku glycinového receptoru. Homomerní glycinové receptory složené z podjednotek beta se v reakci na stimulaci glycinem neotevírají, nicméně podjednotka beta je nezbytná pro správnou lokalizaci receptoru prostřednictvím interakcí s gefyrinem, což vede ke shlukování receptorů v synaptické štěrbině. Defekty v genu GLRB tak vykazují autozomálně recesivní dědičnost.
SLC6A5Edit
Gen SLC6A5 kóduje transportér GlyT2, neuronální pre-synaptický transportér zpětného vychytávání glycinu. Ve srovnání s transportérem GlyT1, který se nachází převážně v gliových buňkách, pomáhá GlyT2 udržovat vysokou koncentraci glycinu v axonovém terminálu glycinergních neuronů. Mutace genu SLC6A5 jsou spojeny s hyperekplexií autozomálně recesivním způsobem. Předpokládá se, že defekty v tomto genu ovlivňují buď zabudování transportéru do buněčné membrány, nebo jeho afinitu k molekulám, které transportuje: sodíkovým iontům, chloridovým iontům a glycinu. Jakýkoli z těchto účinků by drasticky snížil schopnost presynaptické buňky produkovat vysoké vezikulární koncentrace glycinu nezbytné pro správnou neurotransmisi glycinu. GPHN a ARHGEF9 jsou často uváděny na seznamu genetických příčin hyperekplexie – ve skutečnosti však způsobují mnohem komplexnější fenotyp, který se od klasické hyperekplexie velmi liší. Proto již nejsou považovány za příčinné geny.
GPHNEdit
Gefyrin, integrální membránový protein, o němž se předpokládá, že koordinuje glycinové receptory, je kódován genem GPHN. Heterozygotní mutace v tomto genu byla identifikována u sporadického případu hyperekplexie, ačkoli experimentální údaje nejsou jednoznačné, zda je mutace patogenní. Gefyrin je nezbytný pro shlukování glycinových receptorů na synaptických spojích, a to prostřednictvím vazby jak na beta podjednotku glycinového receptoru, tak na vnitřní buněčné mikrotubulární struktury. Gefyrin také napomáhá shlukování GABA receptorů na synapsích a syntéze molybdenového kofaktoru. Vzhledem k jeho multifunkční povaze se nepředpokládá, že by byl běžným genetickým zdrojem hyperekplexie.
ARHGEF9Edit
Bylo prokázáno, že defekt v genu kódujícím kollybistin (ARHGEF9) způsobuje hyperekplexii společně s epilepsií. Vzhledem k tomu, že se gen ARHGEF9 nachází na chromozomu X, vykazuje tento gen recesivní dědičnost vázanou na chromozom X. Protein collybistin je zodpovědný za správné zacílení gefyrinu, které je klíčové pro správnou lokalizaci glycinových a GABA receptorů. Deficit funkce kollybistinu by vedl k umělému nedostatku glycinových a GABA receptorů v synaptické štěrbině.
.