KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus, kterým tasimelteon působí u pacientů s Non24, není znám. Tasimelteon je anagonistou na melatoninových receptorech MT1 a MT2. Předpokládá se, že tyto receptory se podílejí na řízení cirkadiánních rytmů.

Farmakodynamika

HETLIOZ je agonista na receptorech MT1 a MT2. HETLIOZvykazuje větší afinitu k receptoru MT2 ve srovnání s receptorem MT1. Nejrozšířenější metabolity přípravku HETLIOZ mají méně než desetinu vazebné afinity mateřské molekuly pro receptory MT1 i MT2.

Farmakokinetika

Farmakokinetika přípravku HETLIOZ je lineární v dávkách od 3 do 300 mg (0,15 až 15násobek doporučené denní dávky). Farmakokinetika přípravku HETLIOZ a jeho metabolitů se při opakovanémdenním dávkování nezměnila.

Absorpce

Absolutní perorální biologická dostupnost je 38,3 %. Maximálníkoncentrace (Tmax) tasimelteonu nastala přibližně 0,5 až 3 hodiny po perorálním podání nalačno.

Při podání s jídlem s vysokým obsahem tuku byla Cmaxtasimelteonu o 44 % nižší než při podání nalačno a medián Tmax byl opožděn přibližně o 1,75 hodiny. Proto by měl být přípravek HETLIOZ užívánbez jídla.

Distribuce

Zjevný perorální distribuční objem tasimelteonu v ustáleném stavu u mladých zdravých osob je přibližně 59 -126 l. Při terapeutických koncentracích je tasimelteon přibližně z 90 % vázán na bílkoviny.

Metabolismus

Tasimelteon je rozsáhle metabolizován. Metabolismustasimelteonu spočívá především v oxidaci na více místech a oxidačníedealkylaci, která vede k otevření dihydrofuranového kruhu a následné další oxidaci za vzniku karboxylové kyseliny. CYP1A2 a CYP3A4 jsou hlavní isozymy, které se podílejí na metabolismu tasimelteonu.

Fenolová glukuronidace je hlavní metabolickou cestou fáze II.

Hlavní metabolity měly 13krát nebo méně aktivní atmelatoninové receptory ve srovnání s tasimelteonem.

Eliminace

Po perorálním podání radioaktivně značenéhotasimelteonu bylo 80 % celkové radioaktivity vyloučeno močí a přibližně4 % stolicí, což vedlo k průměrné výtěžnosti 84 %. Méně než 1 % dávky bylo vyloučeno močí jako mateřská sloučenina.

Pozorovaný průměrný poločas eliminace tasimelteonu je 1,3 ± 0,4 hodiny. Průměrný terminální eliminační poločas ± standardní odchylka hlavních metabolitů se pohybuje od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2.

Při opakovaném podávání přípravku HETLIOZ jednou denně nedochází ke změnám farmakokinetických parametrů ani k významné akumulacitasimelteonu.

Studie u specifických populací

Starší osoby

U starších osob se expozice tasimelteonu zvýšila přibližně dvojnásobně ve srovnání s osobami, které nejsou starší.

Pohlaví

Průměrná celková expozice tasimelteonu bylapřibližně o 20-30 % vyšší u žen než u mužů.

Rasa

Vliv rasy na expozici přípravku HETLIOZ nebyl hodnocen.

Jaterní poškození

Farmakokinetický profil 20 mg dávky přípravku HETLIOZbyl porovnáván mezi osmi subjekty s mírným jaterním poškozením (Child-PughScore ≥ 5 a ≤ 6 bodů), osmi subjekty se středně těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh Score ≥ 7 a ≤ 9 bodů) a 13 zdravými osobami. Expozice tasimelteonu byla u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena méně než dvojnásobně. Proto není nutná úprava dávky u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. HETLIOZ nebyl studovánu pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C) a u těchto pacientů se nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetický profil 20 mg dávky přípravku HETLIOZbyl porovnáván u osmi subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace ≤ 29 ml/min/1.73m²), osmi subjektů s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73m²) vyžadujících hemodialýzu a šestnácti zdravých odpovídajících kontrol. Nebyl zjištěn žádný zjevný vztah mezi tasimelteonem CL/F a funkcí ledvin, měřenou buď odhadovanou clearance kreatininu, nebo eGFR. Osoby s těžkým poškozením ledvin měly o 30 % nižší clearance a clearance u osob s ESRD bylasrovnatelná s clearance zdravých osob. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky.

Kuřáci (kouření je mírným induktorem CYP1A2)

Expozice tasimelteonu se u kuřáků snížila přibližně o 40 % ve srovnání s nekuřáky .

Studie lékových interakcí

Ve studiích invitro s induktory nebo inhibitory CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 a transportéry včetně P-glykoproteinu, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 a OAT3 nebyly zjištěny žádné potenciální lékové interakce.

Vliv jiných léčiv na přípravek HETLIOZ

Očekává se, že léčiva, která inhibují CYP1A2 a CYP3A4, změní metabolismus tasimelteonu.

Fluvoxamin (silný inhibitor CYP1A2): AUC0-infa Cmax tasimelteonu se při podávání s fluvoxaminem 50 mg zvýšily 7krát, resp. 2krát (po 6 dnech podávání fluvoxaminu 50 mg denně) .

Ketokonazol (silný inhibitor CYP3A4): expozice tasimelteonu se zvýšila přibližně o 50 % při současném podávání s ketokonazolem400 mg (po 5 dnech ketokonazolu 400 mg denně) .

Rifampin (silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C19):expozice tasimelteonu se snížila přibližně o 90 % při současném podávání s rifampinem 600 mg (po 11 dnech užívání rifampinu 600 mg denně). Účinnost se může snížit při použití přípravku HETLIOZ v kombinaci se silnými induktory CYP3A4,jako je rifampin .

Vliv přípravku HETLIOZ na jiné léky

Midazolam (substrát CYP3A4): Podávání přípravkuHETLIOZ 20 mg jednou denně po dobu 14 dnů nevedlo k žádným významným změnám Tmax, Cmax nebo AUC midazolamu nebo 1-OH midazolamu. To naznačuje, že v této dávce nedochází k indukci CYP3A4 tasimelteonem.

Rosiglitazon (substrát CYP2C8): Podávání přípravku HETLIOZ 20 mg jednou denně po dobu 16 dnů nevyvolalo žádné klinicky významné změny Tmax, Cmax ani AUC rosiglitazonu po perorálnímpodávání 4 mg. To naznačuje, že při této dávce nedochází k indukci CYP2C8tasimelteonem.

Vliv alkoholu na HETLIOZ

Ve studii na 28 zdravých dobrovolnících byla současně s dávkou 20 mg přípravku HETLIOZ podána jednorázová dávkaetanolu (0,6 g/kg u žen a 0,7 g/kg u mužů). Byla zjištěna tendence k aditivnímu účinku přípravku HETLIOZ a ethanolu na některé psychomotorické testy.

Klinické studie

Účinnost přípravku HETLIOZ při léčbě poruchy spánku a bdění trvající 24 hodin (Non-24) byla stanovena ve dvou randomizovaných dvojitě maskovaných, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích s paralelními skupinami (Studie1 a 2) u zcela slepých pacientů s poruchou spánku a bdění (Non-24).

Ve studii 1 bylo 84 pacientů s Non-24 (průměrný věk 54 let)randomizováno k podávání přípravku HETLIOZ 20 mg nebo placeba, jednu hodinu před spaním,ve stejnou dobu každou noc po dobu až 6 měsíců.

Studie 2 byla randomizovaná studie s vysazením u 20 pacientůs Non-24 (průměrný věk 55 let), která měla zhodnotit udrženíúčinnosti přípravku HETLIOZ po 12 týdnech. Pacienti byli léčeni přibližně12 týdnů přípravkem HETLIOZ 20 mg jednu hodinu před spaním, každý večer ve stejnou dobu. Pacienti, u nichž se vypočtená doba maximální hladiny melatoninu (melatoninakrofáze) vyskytla přibližně ve stejnou denní dobu (na rozdíl odočekávaného denního zpoždění) během zaváděcí fáze, byli randomizováni k užíváníplaceba nebo k pokračování v léčbě přípravkem HETLIOZ 20 mg po dobu 8 týdnů.

Studie 1 a Studie 2 hodnotily délku a načasování nočního spánku a denního spánku prostřednictvím deníků zaznamenaných pacientem. Během studie 1 byly deníky pacientů zaznamenávány v průměru 88 dní během screeningu a133 dní během randomizace. Během studie 2 byly deníky pacientů zaznamenávány v průměru 57 dní během zaváděcí fáze a 59 dní během fáze randomizovaného stažení.

Protože příznaky narušení nočního spánku a denní ospalosti jsou u pacientů s Non-24 cyklické, přičemž jejich závažnost se liší podle stavu sladění cirkadiánního rytmu jednotlivých pacientů s 24hodinovým dnem (nejméně závažné, když je plně sladěn, nejzávažnější, když je 12 hodin mimo sladění), byly koncové body účinnosti pro celkovou dobu nočního spánku a délku denního spánku založeny na 25 % nocí s nejmenší dobou nočního spánku a 25 % dnů s největší dobou denního spánku. Ve studii1 měli pacienti ve skupině HETLIOZ na počátku studie průměrně 195 minut nočního spánku a 137 minut denního spánku ve 25 % nocí s největšími příznaky, resp. dnů s největšími příznaky. Léčba přípravkem HETLIOZ vedla ve srovnání s placebem k významnému zlepšení obou těchto koncových ukazatelů ve studii 1 i ve studii 2 (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Účinky přípravku HETLIOZ 20 MG na dobu nočního spánku a dobu denního spánku ve studii 1 a studii 2

Změna oproti výchozímu stavu	Studie 1		Studie 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Doba nočního spánku u 25 % nejsymptomatičtějších nocí (minuty)	50	22	-7	-74
Denní doba spánku ve 25 % nejsymptomatičtějších dnů (minuty)	-49	-22	-9	50

Ve studii 1 byla provedena analýza odpovědí pacientů, u kterých došlo jak k prodloužení nočního spánku o ≥ 45 minut, tak ke snížení doby denního spánku o ≥ 45 minut: 29 % (n=12) pacientů léčených přípravkem HETLIOZ ve srovnání s 12 % (n=5) pacientů léčenýchplacebem splňovalo kritéria respondérů.

Účinnost přípravku HETLIOZ při léčbě Non-24 může být snížena u subjektů se současným podáváním antagonistů adrenergních receptorů beta.

.