Pacienti

Obrázek 1.Obrázek 1. Screening, randomizace a léčba.

Z 625 vyšetřených pacientů neprošlo 254 randomizací: 236 z 625 pacientů (37,8 %) nepokračovalo v randomizaci, protože nebyla splněna kritéria pro zařazení nebo vyloučení nebo z důvodu nepřítomnosti mutace v genu pro tyrozinkinázu 3 podobnou FMS (FLT3), 10 pacientů (1,6 %) mělo nežádoucí příhodu a 8 (1,3 %) ze studie odstoupilo. Celkem 25 z 63 pacientů ve skupině s gilteritinibem a všech 19 pacientů ve skupině se záchrannou chemoterapií, kteří podstoupili transplantaci krvetvorných kmenových buněk, následně léčbu přerušilo. Bezpečnostní soubor zahrnoval všechny pacienty, kteří obdrželi alespoň jednu dávku zkušební léčby. AML označuje akutní myeloidní leukemii; FLAG-IDA fludarabin, cytarabin, faktor stimulující kolonie granulocytů a idarubicin; a MEC mitoxantron, etoposid a cytarabin.

Tabulka 1.Tabulka 1. Demografické a klinické charakteristiky pacientů na počátku studie (populace určená k léčbě).

Od 20. října 2015 do 20. února 2018 vstoupilo do screeningu celkem 625 pacientů. Hranice události 258 úmrtí, na jejímž základě byla provedena závěrečná analýza, nastala 17. září 2018; databáze byla uzamčena 19. října 2018. Randomizaci podstoupilo celkem 371 způsobilých pacientů; 247 z nich bylo zařazeno do skupiny s gilteritinibem a 124 do skupiny s chemoterapií (obrázek 1 a tabulka 1). Celkem 60,6 % pacientů mělo relabovanou AML (medián trvání první remise 6,0 měsíce; rozmezí 0,3 až 60,0) a 39,4 % mělo primárně refrakterní onemocnění. Většina pacientů (83,8 %) podstoupila předchozí indukční léčbu antracykliny, nikoli však inhibitory FLT3 (87,6 %); 21 pacientů (5,7 %) dostalo inhibitor FLT3 midostaurin. Příjem předchozí transplantace krvetvorných buněk neměl vliv na zařazení pacientů do režimů chemoterapie vysoké a nízké intenzity. Téměř všichni pacienti (94,1 %), kteří dostávali vysoce intenzivní chemoterapii, dostali jeden léčebný cyklus. Medián trvání chemoterapie nízké intenzity byl 4 týdny (nízká dávka cytarabinu 4 týdny ; azacitidin 4 týdny ). Medián počtu absolvovaných cyklů léčby gilteritinibem byl 5 (rozmezí 1 až 33).

V době této analýzy zůstávalo naživu 110 pacientů a 38 pokračovalo v léčbě gilteritinibem. Nejčastějšími důvody pro ukončení léčby gilteritinibem byly relaps, progrese nebo nedostatečná účinnost (50,2 %), úmrtí (14,6 %) a nežádoucí účinky (11,3 %). Častými důvody pro ukončení chemoterapie byly relaps, progrese nebo nedostatečná účinnost (39,5 %), odstoupení od léčby pacientem (8,1 %), rozhodnutí lékaře (8,9 %) a úmrtí (8,1 %).

Účinnost

Obrázek 2. Důvody ukončení chemoterapie.Obrázek 2. Celkové přežití u pacientů s relabovanou nebo refrakterní AML s mutací FLT3 léčených gilteritinibem nebo záchrannou chemoterapií (populace se záměrem léčby).

Panel A ukazuje Kaplanův-Meierův odhad celkového přežití a panel B poměr rizik pro úmrtí v analýzách podskupin. Oboustranné hodnoty P byly stanoveny pomocí log-rank testu; pro stanovení celkového přežití a odpovídajících 95% intervalů spolehlivosti (CI) byla použita Kaplan-Meierova metoda v kombinaci s Greenwoodovým vzorcem. Zaškrtávací značky označují cenzorované údaje. Lesní graf je zobrazen ve stupnici log2. Šipky označují intervaly spolehlivosti, které přesahují měřítko grafu. Rasa byla nahlášena pacienty a byla vyšetřovateli kategorizována na základě uvedených kategorií. Skóre výkonnostního stavu podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) se pohybuje od 0 do 5, přičemž vyšší skóre znamená horší funkční stav a skóre 5 znamená smrt. Pacienti z Izraele nebo Turecka byli zařazeni společně s pacienty z Evropy. Podtypy mutace FLT3 byly vnitřní tandemová duplikace (ITD) a tyrozinkinázová doména (TKD) a byly hodnoceny centrálně; ostatní podtypy zahrnovaly neznámý, chybějící nebo negativní. HSCT označuje transplantaci krvetvorných kmenových buněk, IRT interaktivní technologii odpovědi a NE nebyla hodnocena.

Medián doby sledování pro celkové přežití byl 17,8 měsíce. Medián celkového přežití byl významně delší u pacientů ve skupině s gilteritinibem než u pacientů ve skupině s chemoterapií (9,3 měsíce vs. 5,6 měsíce; oboustranné P<0,001) (obr. 2A). Poměr rizika úmrtí u gilteritinibu ve srovnání s chemoterapií byl 0,64 (95% interval spolehlivosti , 0,49 až 0,83). Procento pacientů, kteří žili 1 rok, bylo 37,1 % ve skupině s gilteritinibem a 16,7 % ve skupině s chemoterapií. Konzistentní vzorec delšího přežití s gilteritinibem než s chemoterapií byl zaznamenán ve více podskupinách, včetně kohort s vysokou a nízkou intenzitou chemoterapie (obrázek 2B) a podskupiny s vysokým poměrem alel FLT3 ITD (medián celkového přežití 7,1 vs. 4,3 měsíce; poměr rizika pro úmrtí 0,49; 95% CI, 0,34 až 0,71). Mezi pacienty s primárně refrakterní AML byl medián celkového přežití 10,4 měsíce ve skupině s gilteritinibem a 6,9 měsíce ve skupině s chemoterapií (poměr rizik pro úmrtí 0,99; 95% CI, 0,63 až 1,55) (tabulka S3).

Ačkoli ve skupině s gilteritinibem podstoupilo transplantaci vyšší procento pacientů než ve skupině s chemoterapií (25,5 % vs. 15,3 % ), výhoda celkového přežití pro gilteritinib zůstala zachována i po cenzorování údajů o přežití v době transplantace (poměr rizik pro úmrtí, 0,58; 95% CI, 0,43 až 0,76) (obr. S1). Výsledky přežití u pacientů, kteří byli předem vybráni k léčbě chemoterapií vysoké nebo nízké intenzity, a u pacientů, kteří dříve podstoupili transplantaci, jsou uvedeny v tabulce S4.

Medián přežití bez příhod byl 2,8 měsíce ve skupině s gilteritinibem a 0,7 měsíce ve skupině s chemoterapií (poměr rizik pro selhání léčby nebo úmrtí, 0,79; 95% CI, 0,58 až 1,09) a mezi léčebnými skupinami se významně nelišil (obr. S2). Protože procento pacientů se složenou kompletní remisí v podskupině s nízkou intenzitou chemoterapie bylo 4 % (2 ze 49 pacientů), přežití bez příhod ve skupině s chemoterapií bylo z velké části odvozeno z podskupiny s vysokou intenzitou chemoterapie. Protože příhody relapsu byly definovány na základě centrálního přezkoumání vzorků biopsie kostní dřeně, téměř u všech pacientů, kteří měli odpověď na chemoterapii vysoké intenzity a vstoupili do dlouhodobého sledování, byla jejich data cenzurována pro přežití bez příhod 1 až 2 měsíce po randomizaci, což omezilo užitečnost analýzy přežití bez příhod definované protokolem. Provedli jsme předem specifikovanou analýzu citlivosti přežití bez událostí, která zahrnovala události hlášené vyšetřovatelem během dlouhodobého sledování (včetně zahájení nové protileukemické léčby), která ukázala přežití bez událostí 2,3 měsíce ve skupině s gilteritinibem a 0,7 měsíce ve skupině s chemoterapií (poměr rizik 0,50; 95% CI, 0,39 až 0,64) (obr. S3).

Tabulka 2. Přežití bez událostí ve skupině s gilteritinibem.Tabulka 2. Protileukemické odpovědi (populace určená k léčbě).

Procento pacientů, kteří měli kompletní remisi s úplným nebo částečným hematologickým zotavením, bylo 34,0 % ve skupině s gilteritinibem a 15,3 % ve skupině s chemoterapií (rozdíl v riziku 18,6 procentních bodů; 95% CI, 9,8 až 27,4); procento pacientů s kompletní remisí bylo 21,1 % a 10,5 % (rozdíl v riziku 10,6 procentních bodů; 95% CI, 2,8 až 18,4) (tab. 2). Medián trvání kompletní remise s úplným nebo částečným hematologickým zotavením byl ve skupině s gilteritinibem 11,0 měsíce, ale ve skupině s chemoterapií nemohl být vyhodnocen z důvodu cenzorování. Procenta pacientů, u nichž došlo k remisi po zvýšení dávky gilteritinibu (78 pacientů) nebo snížení dávky (58 pacientů), jsou uvedena v tabulce S5. Když jsme vyloučili remise, které nastaly po transplantaci v průběhu studie, procento pacientů, kteří měli kompletní remisi s úplným nebo částečným hematologickým zotavením, bylo 26,3 % ve skupině s gilteritinibem a 15,3 % ve skupině s chemoterapií (rozdíl rizika 10,9 procentního bodu; 95% CI 2,4 až 19,5). Mezi pacienty s primárně refrakterní AML bylo procento pacientů, kteří dosáhli kompletní remise s úplným nebo částečným hematologickým zotavením, 32 % (31 z 98 pacientů) ve skupině s gilteritinibem a 21 % (10 ze 48 pacientů) ve skupině s chemoterapií (tabulka S3). Procenta pacientů s remisí podle intenzity chemoterapie a přijetí či nepřijetí předchozí transplantace jsou uvedena v tabulce S4.

Mezi pacienty s mutací FLT3 ITD, kteří byli náhodně zařazeni do skupiny s gilteritinibem, mělo kompletní remisi 20,5 % pacientů; mezi pacienty, kteří byli náhodně zařazeni do skupiny s chemoterapií, mělo kompletní remisi 9,7 % pacientů (tabulka S6). Ačkoli procento pacientů s kompletní remisí bylo mezi pacienty s mutacemi FLT3 TKD v jednotlivých léčebných skupinách podobné, léčba gilteritinibem vedla k podobnému procentu kompletních remisí mezi pacienty se samotnými mutacemi FLT3 TKD (19,0 %) a mezi pacienty se samotnými mutacemi FLT3 ITD (20,5 %) (tabulka S6). Mezi pacienty léčenými gilteritinibem byl medián celkového přežití podobný u pacientů se samotnými mutacemi FLT3 ITD (9,3 měsíce) a u pacientů se samotnými mutacemi FLT3 TKD (8,0 měsíce). Nejčastěji současně mutovanými geny byly NPM1 (46,6 %) a DNMT3A (31,0 %). Delší přežití bylo pozorováno u gilteritinibu než u chemoterapie ve všech kohortách pacientů s ko-mutacemi, zejména v kohortě pacientů s dvojitou mutací (DNMT3A a NPM1). Výchozí hladiny exprese AXL neměly vliv na přežití s gilteritinibem. (Podrobnosti jsou uvedeny na obrázcích S4 a S5.)

Celkem 197 z 247 pacientů (79,8 %), kteří byli náhodně zařazeni do skupiny s gilteritinibem, bylo při randomizaci závislých na transfuzi. Celkem 68 z těchto 197 pacientů (34,5 %) se stalo na transfuzích nezávislými.

Bezpečnost

Medián délky expozice gilteritinibu a chemoterapii byl 18 týdnů (interkvartilové rozpětí 9 až 34), resp. 4 týdny (interkvartilové rozpětí 4 až 4); expozice léčbě byla 121,7 pacientoroků, resp. 11,9 pacientoroků. Výskyt všech nežádoucích příhod upravených podle expozice, včetně těch, které byly zkoušejícím považovány za související s léčivem, byl vyšší ve skupině s chemoterapií než ve skupině s gilteritinibem. Podobné výsledky byly pozorovány, pokud jde o nežádoucí příhody, které se vyskytly během prvních 30 dnů léčby, s výjimkou zvýšení hladin jaterních aminotransferáz. (Podrobnosti jsou uvedeny v tabulkách S7 a S8.)

Tabulka 3.Tabulka 3. Výskyt nežádoucích příhod během léčby, které se vyskytly nejméně u 20 % pacientů v kterékoli léčebné skupině (populace pro analýzu bezpečnosti).

Nejčastějšími nežádoucími příhodami stupně 3 nebo vyššího ve skupině s gilteritinibem byly febrilní neutropenie (45,9 %), anémie (40,7 %) a trombocytopenie (22,8 %) (tabulka 3 a tabulka S9); to byly také nejčastější nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyššího, které byly zkoušejícími považovány za související s léčbou gilteritinibem (tabulka S10). Incidence nežádoucích příhod stupně 3 nebo vyššího upravená podle expozice byla 19,34 příhod na pacienta za rok ve skupině s gilteritinibem a 42,44 příhod na pacienta za rok ve skupině s chemoterapií. Nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyššího, které se vyskytly během prvních 30 dnů léčby, jsou uvedeny v tabulce S8.

Incidence závažných nežádoucích příhod upravených podle expozice, včetně těch, které byly zkoušejícím považovány za související s léčivem, byla 7,11 příhod na pacienta-rok ve skupině s gilteritinibem a 9,24 příhod na pacienta-rok ve skupině s chemoterapií. Nejčastějšími závažnými nežádoucími příhodami, které byly považovány za související s léčbou gilteritinibem, byly febrilní neutropenie (23 pacientů ), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (11 pacientů ) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (10 pacientů ). Nežádoucí příhody související s léčbou, které vedly k přerušení podávání gilteritinibu, se vyskytly u 27 pacientů (11,0 %); nejčastějšími příhodami byly zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (4 pacienti ), zvýšená hladina alaninaminotransferázy (3 ) a pneumonie (3 ) (tabulka S11). Prodloužené korigované QT intervaly vypočtené podle Fridericiaova vzorce (QTcF intervaly), které byly považovány za pravděpodobně související s léčbou gilteritinibem, se vyskytly u 12 pacientů (4,9 %), ale pouze u 1 pacienta (0,4 %) došlo k maximálnímu postvýchozímu zvýšení průměrného QTcF intervalu o více než 500 msec. Ke snížení dávky došlo u 6 pacientů, u nichž byla průměrná změna oproti výchozímu intervalu QTcF větší než 60 msec.

V bezpečné populaci 355 pacientů došlo k 251 úmrtím, včetně 170 úmrtí u 246 pacientů (69,1 %) ve skupině s gilteritinibem a 81 úmrtí u 109 pacientů (74,3 %) ve skupině s chemoterapií. V populaci se záměrem léčby byla úmrtnost po 30 dnech 2,0 % a po 60 dnech 7,7 % ve skupině s gilteritinibem a 10,2 % a 19,0 % ve skupině s chemoterapií. Častými fatálními nežádoucími příhodami v obou skupinách byly progrese onemocnění (30 pacientů ve skupině s gilteritinibem a 5 pacientů ve skupině s chemoterapií) a infekce (28 pacientů, resp. 7 pacientů). Nejčastějšími fatálními nežádoucími příhodami, které byly zkoušejícím považovány za související s léčivem, byly ve skupině s gilteritinibem pneumonie (3 pacienti ), perforace tlustého střeva (2 ) a septický šok (2 ); ve skupině s chemoterapií to byly sepse (2 pacienti ) a respirační selhání (2 ) (tabulka S12).

.