Furosemid

Furosemid je derivát sulfonamidu a je nejčastěji používaným diuretikem u novorozenců. Blokováním reabsorpce NaCl symportérem Na/K/2Cl v tlusté vzestupné Henleově kličce (TAL) může furosemid a další podobná „kličková“ diuretika vyvolat vysoce účinnou diurézu. Furosemid navíc indukuje zvýšenou syntézu prostaglandinu E2 (PGE2) renální cyklooxygenázou 2.191 PGE2 je také přímým inhibitorem transportu solí přes TAL a působí také jako vazodilatátor, který zvyšuje průtok krve ledvinami a glomerulární filtraci, čímž zvyšuje diuretické účinky furosemidu.192 Prostřednictvím této diurézy furosemid snižuje intravaskulární objem, zvyšuje systémovou žilní kapacitu a snižuje průtok plicní lymfy, čímž snižuje akumulaci plicní intersticiální tekutiny.193 Kromě diuretického účinku způsobuje furosemidem indukovaná syntéza PGE2 také plicní vazodilataci a snižuje akumulaci plicní intersticiální tekutiny.194 Furosemid navíc snižuje množství zánětlivých mediátorů, jako jsou leukotrieny a histamin, v plicní tkáni.195 Furosemid lze podávat enterální, intravenózní nebo intramuskulární cestou; perorální biologická dostupnost byla u donošených novorozenců udávána přibližně 84 %.196 Obvyklá dávka je 1 až 2 mg/kg intravenózně, ale lze jej podávat také intramuskulárně nebo perorálně. Studie na 10 předčasně narozených dětech, jejichž průměrná GA při narození byla 27 týdnů, ukázala, že plazmatická T1/2 byla u dětí mladších 32 týdnů delší než 24 hodin a do termínového korigovaného věku klesla na přibližně 4 hodiny, což znamená, že clearance furosemidu se zvyšuje se zralostí.197

Mezi hlavní nežádoucí účinky patří hypokalémie, hypokalcémie, hyperkalciurie, nefrokalcinóza (riziko je vyšší zejména při expozici kumulativní dávce furosemidu vyšší než 10 mg/kg u nedonošených dětí), hypomagnezémie, hypochloremická alkalóza a hyponatrémie.198 Současné podávání thiazidového diuretika spolu s furosemidem může snížit výskyt nefrokalcinózy.199 Při expozici furosemidu byla hlášena ototoxicita, zejména u předčasně narozených dětí, u nichž při dávkování furosemidu v intervalu 12 hodin často docházelo ke kumulaci furosemidu do potenciálně ototoxických hladin (více než 25 mcg/ml).196 Ačkoli je taková ztráta sluchu často přechodná a reverzibilní, při farmakoterapii furosemidem je třeba vzít v úvahu aditivní poškození sekundární při současném užívání jiných ototoxických látek, jako je gentamicin.200 Kromě toho je u kojenců s BPD často omezena konzumace tekutin ve snaze snížit plicní edém a prudká diuréza při podávání furosemidu může u těchto kojenců způsobit hypotenzi. Zvýšené hladiny PGE2 sekundárně při užívání furosemidu mohou také snížit uzávěr ductus arteriosus a zvýšit riziko hemodynamicky významného PDA.201,202 Chronické užívání kličkových diuretik může mít navíc paradoxní účinek zvýšení Pco2, protože působí zadržováním bikarbonátu na úkor vylučování chloridů.

Bylo prokázáno, že diuréza navozená furosemidem u předčasně narozených dětí s RDS, které vyžadovaly mechanickou ventilaci, zlepšuje poddajnost plic, zlepšuje funkční reziduální kapacitu a snižuje vrcholový inspirační tlak potřebný k ventilaci.203 Denní užívání furosemidu po dobu 3 dnů v dávce 1 mg/kg/den zlepšilo diurézu a usnadnilo rychlejší extubaci ve studii s 57 novorozenci s nízkou porodní hmotností, kteří vyžadovali mechanickou ventilaci pro RDS.204 V jiné randomizované studii s 99 kojenci mladšími 30 týdnů vedlo užívání furosemidu ke zkrácení doby trvání mechanické ventilace a zvýšení přežití ve srovnání se skupinami užívajícími thiazidy nebo neužívajícími diuretika.205 Tito badatelé však v následné studii zjistili, že rutinní profylaktické užívání furosemidu u kojenců s RDS nezlepšilo plicní výsledky a navíc vedlo k depleci objemu a zvýšené potřebě vazopresorů.206 Nejnovější Cochraneův přehled používání diuretik u předčasně narozených dětí s RDS dospěl k závěru, že riziko klinicky významné hypotenze a PDA spojené s používáním furosemidu převažuje nad přínosem zlepšení krátkodobých plicních výsledků, a nedoporučuje rutinní používání furosemidu u dětí s RDS.207

Podobně jako jeho účinky na plicní funkce u mladších kojenců s RDS může furosemid zlepšit plicní poddajnost, průchodnost dýchacích cest a rezistenci také u starších kojenců s prokázanou BPD. Malá randomizovaná studie, ve které byly měřeny plicní funkce 17 kojenců s BPD před a po podávání denních dávek 1 mg/kg furosemidu nebo placeba po dobu 7 dnů, zjistila snížení nároků na umělou plicní ventilaci, zvýšení plicní poddajnosti a zlepšení alveolární ventilace u kojenců ve skupině s furosemidem, ale ne u kojenců ve skupině s placebem.208 Cochraneův přehled používání kličkových diuretik u kojenců s BPD však dospěl k závěru, že všech šest studií způsobilých k zařazení do přehledu se zaměřilo pouze na patofyziologické parametry, nikoli na dlouhodobé klinické výsledky. Navzdory zjištění, že dlouhodobé podávání furosemidu zlepšilo oxygenaci a poddajnost plic, autoři nedoporučují rutinní používání dlouhodobého furosemidu k prevenci nebo léčbě BPD.209

Furosemid byl také podáván ve formě aerosolu předčasně narozeným dětem s BPD. Bylo prokázáno, že při přímém podání do plic ve formě aerosolu furosemid snižuje bronchospasmus snížením kontraktility hladkého svalstva prostřednictvím několika možných mechanismů, které zahrnují modifikaci aktivace žírných buněk a senzorického epitelu v dýchacích cestách, snížení uvolňování zánětlivých mediátorů, jako jsou leukotrieny a histamin, zvýšené uvolňování prostaglandinů cévním endotelem a inhibici cholinergní bronchokonstrikce.195,210-212 Tento způsob podání nabízí výhodu možného snížení systémových nežádoucích účinků při zachování žádoucích plicních účinků. Vzhledem k nedostatku údajů z randomizovaných studií o účincích aerosolových kličkových diuretik na důležité klinické výsledky však nelze na základě současných důkazů rutinní nebo trvalé používání tohoto způsobu podávání odůvodnit.213