Exondys 51 (eteplirsen) je injekční roztok vyvinutý společností Sarepta Therapeutics.
Je určen k léčbě Duchennovy svalové dystrofie (DMD) a lék je speciálně indikován k léčbě pacientů s nedostatkem bílkoviny dystrofinu.
Nová žádost o léčivý přípravek Exondys 51 byla podána americkému Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) 26. června 2015. Úřad FDA udělil zrychlené schválení v září 2016, čímž se stal prvním lékem schváleným v USA pro léčbu DMD.
Duchennova svalová dystrofie příčiny a příznaky
DMD je genetické onemocnění, které podle odhadů postihuje jednoho z 3500 až 5000 mužů narozených na celém světě. Jedná se o těžký typ svalové dystrofie způsobený mutací bílkoviny dystrofinu ve svalech, která funguje jako ochranná vrstva.
Gen pro dystrofin je největší vyskytující se v přírodě, obsahuje 79 exonů. Výzkum provedený u pacientů s DMD zjistil, že častou příčinou mutace je delece exonu 51 při tvorbě proteinu dystrofinu. Ta se vyskytla u 13 % mužů.
Onemocnění rychle postupuje a vede k úbytku svalů na horních končetinách a v oblasti pánve, po němž následuje úbytek svalů na pažích, krku a v dalších oblastech těla. Většinou postihuje muže, protože se jedná o recesivní genetickou vadu vázanou na chromozom X, která se vyskytuje bez známé rodinné dědičnosti.
Příznaky spojené s tímto onemocněním často zahrnují únavu, potíže s učením, svalovou slabost a deformace, jakož i postupné potíže s motorikou, pseudohypertrofii jazyka a lýtkových svalů a poruchy dýchání. Příznaky se mohou projevit před šestým rokem života nebo v raném dětství.
Exondys 51 mechanismus účinku
Exondys 51 je antisense oligonukleotid vyrobený pomocí technologie fosfodiamidátového morfolinového oligomeru (PMO) společnosti Sarepta. Léčivo se váže na exon 51 dystrofinového genu a umožňuje vyloučení exonu během exprese dystrofinového genu.
Vyloučení exonu 51 umožňuje zkrácenou produkci dystrofinového proteinu. Výsledkem je produkce kratšího proteinu dystrofinu, což u pacientů zpomaluje progresi DMD.
Klinické studie přípravku Exondys 51
Úřad FDA v USA schválil přípravek Exondys 51 na základě výsledků získaných z klinických studií Study 28, Study 33, Study 201/202 a PROMOVI.
Studie 28 a Studie 33 byly dvě malé průzkumné studie fáze 1 provedené za účelem vyhodnocení potenciálu eteplirsenu zvýšit expresi dystrofinu.
Ve Studii 33 byly malé dávky eteplirsenu (až 0,9 mg) aplikovány do svalů nohou sedmi pacientů s DMD. Studie 28 zahrnovala intravenózní podávání eteplirsenu v dávkách od 0,5mg/kg do 20mg/kg jednou týdně po dobu 12 týdnů u 19 pacientů s DMD. Obě studie zaznamenaly zvýšení exprese dystrofinu.
Studie 201 byla jednocentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2b provedená u 12 subjektů (chlapců) s DMD.
Čtyři subjekty ve studii byly randomizovány k podávání intravenózní infuze 30 mg/kg týdně, zatímco další čtyři dostávali intravenózní infuzi 50 mg/kg a ostatní dostávali prvních 24 týdnů placebo. Ve 25. týdnu byly ze čtyř subjektů, které byly randomizovány k placebu, dva převedeny k podávání otevřeného eteplirstenu v dávce 30 mg/kg, zatímco další dva dostávali 50 mg/kg téhož.
Studie 201 pokračuje jako otevřená rozšiřující studie nazvaná Studie 202. Více funkčními koncovými body studie byly šestiminutový test chůze (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) a řada měření plicních funkcí.
Obě studie splnily primární cílový ukazatel účinnosti a prokázaly zvýšení hladin dystrofinu ve 12., 24. a 48. týdnu a ukázaly značnou míru ambability a klinických funkcí během 6MWT.
PROMOVI je probíhající 48týdenní, otevřená, multicentrická studie fáze III prováděná na 160 pacientech s genotypově potvrzenou DMD.
Subjekty ve studii byly rozděleny do dvou skupin, přičemž léčená skupina dostávala jednou týdně intravenózní infuzi 30 mg/kg eteplirsenu a neléčená skupina nedostávala žádnou léčbu.
Subjekty ve skupině budou hodnoceny na základě změny rozdílu v 6MWT od výchozího stavu do 48. týdne a procentuálního nárůstu dystrofin pozitivních vláken a maximálního nádechového a výdechového tlaku v procentech.