Ethics approval
Protokol této klinické studie byl v souladu s pokyny STRICTA a byl podrobně popsán jinde . Tato studie byla schválena čínskou etickou komisí pro registraci klinických studií (reference: ChiECRCT-20140035) a zaregistrována v čínském registru klinických studií (ChiCTR-ICR-14005411) dne 31. října 2014 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Všichni pacienti poskytli před randomizací písemný informovaný souhlas.
Design studie
Jednalo se o multicentrickou, tříramennou paralelní, randomizovanou kontrolovanou studii s cílem porovnat účinnost dvou skupin EA (slabá EA a silná EA) s předstíranou EA. Pacienti byli získáváni prostřednictvím náboru v nemocnicích a inzerátů s plakáty, letáky a novinami od listopadu 2014 do března 2016.
Randomizace a maskování
Po dvoutýdenním vymývacím období byli pacienti, kteří splňovali naše kritéria pro zařazení, náhodně zařazeni do jedné ze tří skupin (silná EA, slabá EA nebo předstíraná EA) v poměru 2:1:1 pomocí počítačem vytvořené náhodné alokační sekvence prostřednictvím metody stratifikované blokové randomizace systému SAS verze 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA). V naší předběžné studii jsme zjistili, že účinek silné EA byl lepší než účinek slabé EA. Navíc předchozí studie zkoumající účinnost akupunktury ve srovnání s minimální akupunkturou a žádnou akupunkturou u pacientů s KOA také použila takový randomizační poměr 2:1:1 . S ohledem na blaho pacientů byla metoda randomizace skupin změněna z poměru 1:1:1 na 2:1:1 . Poměr randomizace v odkazu na registr v Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) byl také upraven.
Randomizaci provedl nezávislý výzkumný asistent, který se nepodílel na žádné další části této studie. Akupunkturisté byli o přidělení léčby informováni potvrzením přes mobilní telefon a utajení alokace bylo odhaleno až při závěrečné analýze výsledků.
Zapsaní účastníci byli informováni pouze o tom, že budou dostávat jednu ze tří akupunkturních terapií; nebyli tedy informováni o přidělení léčby. Akupunkturisté mohli léčit obě kolena, pokud byla obě kolena postižena osteoartrózou. V průběhu studie však bylo pro hodnocení výsledků hodnoceno pouze koleno s největšími symptomy. Účastníci, hodnotitelé klinických výsledků a statistici byli zaslepeni vůči randomizaci, protože nebylo možné zaslepit akupunkturisty, kteří podávali EA.
Účastníci
Celkem 450 pacientů s KOA bylo rekrutováno z 5 nemocnic v čínském Wuhanu: Kombinovaná nemocnice tradiční čínské a západní medicíny přidružená k Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; Třetí nemocnice ve Wuhanu; Ústřední nemocnice ve Wuhanu; Union Hospital přidružená k Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; a Pátá nemocnice ve Wuhanu. Za vhodné pro zařazení do studie byly považovány osoby starší 50 let, které splňovaly klinická kritéria pro KOA formulovaná American College of Rheumatology (ACR) . Vyloučili jsme pacienty, kteří se někdy před naší studií setkali s nežádoucími reakcemi na akupunkturu; kteří měli komorbidity včetně závažných kardiovaskulárních, mozkových, jaterních, renálních nebo hematopoetických onemocnění; kteří měli jiná onemocnění, která by mohla ovlivnit koleno (např. revmatoidní artritidu, dnavou artritidu); kteří byli těhotní nebo se pokoušeli otěhotnět nebo kojili; a kteří měli v anamnéze duševní onemocnění. Všichni účastníci byli povinni neužívat analgetické léky a EA 48 hodin před každým léčebným sezením.
Intervence
Studijní intervence prováděli akupunkturisté s nejméně tříletou klinickou praxí, kteří byli licencovanými lékaři čínské medicíny. Aby byla zajištěna standardizace léčebného protokolu, prošel každý akupunkturista z pěti nemocnic předběžným školením o protokolu studie, vyplněním formuláře pro hlášení případu, technikou léčby a hodnocením výsledků od hlavních zkoušejících, kteří také sledovali průběh této klinické studie. Léčba pro skupiny se skutečnou EA i pro skupinu s falešnou EA se skládala z deseti 30minutových sezení v průběhu dvou týdnů. Hodnocení účastníků bylo provedeno na začátku a na konci prvního a druhého týdne léčebné fáze.
Během 30minutové stimulace byli účastníci v poloze na zádech s polštářem pod každým kolenem pro podporu. Byly použity sterilní jednorázové jehly (30 gauge o vnějším průměru 0,32 mm a délce 40 mm; Hwato, Suzhou, Čína). Účastníci ve skupinách se silnou a slabou EA podstoupili ošetření stejných čtyř akupunkturních bodů Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) a Xuehai (SP 10) jednostranně na základě teorie meridiánů tradiční čínské medicíny . Po lokální dezinfekci byly jehly zavedeny do hloubky 25 až 40 mm vertikálně. Pocit de qi byl vyvolán zvedáním a tlakem v kombinaci s kroužením a otáčením jehel. (De qi je pocit, který pacienti pociťují v místě vpichu a který zahrnuje plnost, tíhu, tupou bolest nebo teplo a svědčí o účinném vpichu). Poté byla aplikována elektrostimulace pomocí přístroje EA (Shanghai Medical Electronic Instrument), přičemž dvojice elektrod spojovala akupunkturní body EX-LE 5 s ST 35 a další dvojice elektrod spojovala SP 10 s ST 34 . Parametry stimulace byly stejnosměrný proud, kontinuální vlna, frekvence 2 Hz a šířka pulzu 0,5 ms, po dobu 30 min. Po získání pocitu de qi dostaly skupiny se silnou EA a slabou EA různou intenzitu stimulace. Skupina se silnou EA dostala maximální tolerovanou intenzitu proudu mezi 2 a 5 mA. Skupina se slabou EA dostávala proud o nízké intenzitě mezi 0 a 0,5 mA. Jakmile byl proud pociťován, účastník informoval akupunkturistu, aby přestal proud zvyšovat.
Ve skupině falešné EA byl počet akupunkturních bodů, přístroj EA a parametry stimulace stejné jako u skupin pravé EA. Jehly použité ve skupině falešné EA však byly tenké a krátké (jehla o průměru 35 mm s vnějším průměrem 0,20 mm a délkou 25 mm; Hwato, Suzhou, Čína). Jehly byly zaváděny pouze povrchově do neakupointových míst, vždy 2 cm laterálně od každého ze čtyř akupointů do hloubky přibližně 5 až 10 mm. Kromě toho se s jehlami nemanipulovalo, aby se zabránilo získání pocitu de qi. Elektrostimulace byla prováděna stejně nízkou intenzitou jako u skupiny se slabou EA. U všech tří skupin byly po každém sezení odstraněny všechny jehly a elektrody EA.
Měření výsledků
Účastníci vyplnili dotazníky před léčbou, po 1 týdnu a po 2 týdnech. Primárním výsledným měřením byla vizuální analogová škála bolesti (VAS), hodnota CPM a čínský překlad Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) .
VAS použitá v této studii byla 10cm čára v rozsahu od 0 (žádná bolest) do 10 (bolest tak silná, jak jen může být), která hodnotila maximální intenzitu bolesti za posledních 24 hodin. Index WOMAC se skládá ze tří oblastí, a to bolesti (5 položek), ztuhlosti (2 položky) a fyzické funkce (17 položek), a každá položka je hodnocena na základě pětibodové Likertovy číselné hodnotící škály představující různé stupně intenzity (žádná, mírná, střední, silná nebo extrémní). Konečné skóre WOMAC bylo stanoveno sečtením souhrnného skóre tří dílčích stupnic, které se pohybuje v rozmezí od 0 do 96, přičemž vyšší skóre znamená větší bolest a dysfunkci. WOMAC byl přeložen a validován v čínštině .
V naší současné studii jsme použili terminologii „CPM“ místo „DNIC“, protože DNIC je terminologie používaná na zvířatech. CPM představuje sestupnou inhibiční modulaci bolesti. Lze ji hodnotit při současném použití dvou bolestivých podnětů, „podmiňujícího“ podnětu, který obvykle inhibuje „testovací“ podnět . V této studii k měření CPM akupunkturista aplikoval 180g von Freyovo vlákno na bod Ashi (bolestivé místo) postiženého kolena v kruhu o průměru 1 cm třikrát až pětkrát. Účastník byl poté požádán, aby po každém úderu označil intenzitu bolesti na VAS . Výzkumní asistenti zaznamenali průměrnou hodnotu tří skóre VAS jako VAS1. Poté byl účastník požádán, aby kontralaterální ruku a zápěstí ponořil na 1 minutu do studené vody (10 až 12 °C). Poté bylo zaznamenáno průměrné skóre VAS bolesti vyvolané von Freyovým vláknem na stejném Ashiho bodě jako VAS2. Skóre VAS bylo měřeno bezprostředně po podmíněném podnětu, protože účinky CPM jsou obecně krátkodobé. Procentuální změny byly vypočteny pro změnu CPM na základě následujícího vzorce: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100 % , kde 0 znamená žádnou změnu a vyšší hodnoty znamenají účinnější potlačení bolesti.
Druhotné výsledky zahrnovaly numerickou škálu hodnocení bolesti (NPRS) , emoční škálu (ES) a současnou intenzitu bolesti (PPI). Výzkumní asistenti pomáhali účastníkům při vyplňování dotazníkových nástrojů na konci dvoutýdenní studie.
Výzkumný asistent dokumentoval závažné nežádoucí příhody a vedlejší účinky spojené s léčbou EA. Účastníci byli rovněž požádáni, aby na konci studie nahlásili nežádoucí účinky. Pracovníci vědeckovýzkumného oddělení v pěti nemocnicích vytvořili Radu pro monitorování dat a bezpečnosti, která pravidelně přezkoumávala a vyhodnocovala nashromážděné údaje o bezpečnosti účastníků, průběhu a průběhu studie.
Výpočet velikosti vzorku a statistická analýza
Odhad velikosti vzorku byl proveden tak, aby byl zjištěn minimální klinicky významný rozdíl (MCID) 1,8 jednotky ve skóre bolesti VAS (extrapolováno z 18 mm MCID uváděného pro 100 mm VAS) . Rovněž jsme se zaměřili na detekci MCID 6,7 jednotek celkového skóre WOMAC určeného jako MCID pro osteoartrózu (extrapolováno ze 7 jednotek MCID uváděných pro 0-100 normalizované celkové skóre WOMAC) . Žádná literatura však neuvádí MCID CPM u pacientů s KOA. Velikost vzorku jsme tedy vypočítali na základě VAS a skóre WOMAC. Vypočítaná velikost vzorku na základě alespoň 80% síly, 15% výpadku a oboustranné 5% hladiny významnosti dala požadovaný soubor 67 subjektů. Sedmdesát pět účastníků v každé skupině nám poskytne až 95% sílu k detekci skutečného účinku.
Plán statistické analýzy byl dokončen a schválen komisí pro sledování údajů a bezpečnosti. Analýzy základních charakteristik a klinických výsledků vycházely z populace ITT (intention-to-treat), která zahrnovala účastníky, kteří byli randomizováni a u nichž byly zaznamenány základní údaje (n = 292). Základní charakteristiky byly prezentovány jako procenta pro kategorické proměnné a průměr (SD) s 95% CI pro spojité proměnné. Chybějící údaje byly imputovány pro každou skupinu zvlášť pomocí řetězových rovnic s prediktivním porovnáním průměrů. Celkem bylo doplněno 20 imputovaných souborů dat na základě nezpracovaného souboru dat a poté byly odpovídající odhady sloučeny pomocí Rubinových pravidel.
K porovnání významných rozdílů v průměrných změnách oproti výchozímu stavu mezi skupinami pro každý výsledek byly použity vícenásobné lineární regrese, které byly upraveny podle základních charakteristik (pohlaví, věk, délka trvání KOA a index tělesné hmotnosti) a výchozího výsledného skóre. V lineárním modelu jsme provedli srovnání mezi skupinami silné EA a slabé EA s falešnou EA jako kontrolou a také srovnání skupin silné EA a slabé EA. Model smíšeného účinku byl použit k testování významnosti změny účinku mezi libovolnými dvěma časovými body v různých skupinách léčby. Všechny analýzy byly provedeny pomocí programu R (verze 3.2.4; The R Foundation, Vídeň, Rakousko) a jeho myšího balíčku, přičemž rozdíly byly považovány za významné, pokud byla dvouvýběrová hodnota P menší než 0,05.
.