Cílem terapeutické intervence u ischemické cévní mozkové příhody je ischemická tkáň, která ještě není nevratně poškozena.1 Identifikace takové tkáně je žádoucí jako předpoklad pro agresivní terapeutické zásahy, jako je například trombolýza.

CT je k dispozici ve většině nemocnic, které léčí pacienty s cévní mozkovou příhodou, a zůstává tak jediným klinicky praktickým zobrazovacím nástrojem pro vedení terapie hyperakutní cévní mozkové příhody. Nevylepšené CT spolehlivě nezobrazí ani arteriální okluzi, ani rozsah porušené mozkové perfuze. Nedávno se však ukázalo, že úspěšnost trombolýzy v 6hodinovém časovém okně souvisí s výchozím CT nálezem.2 U pacientů s jemnou hypoatenuací v omezené oblasti, <33 % střední mozkové tepny (MCA), byl přínos léčby rekombinantním tkáňovým aktivátorem plazminogenu výraznější než u pacientů s normálním CT na počátku léčby. Toto pozorování naznačuje přítomnost ischemické tkáně ohrožené infarktem, která by mohla být zachráněna trombolýzou, kromě hypoatenuované a pravděpodobně již nevratně poškozené tkáně. Cílem naší studie bylo ověřit hypotézu, že rentgenová hypoatenuace zjištěná pomocí CT do 3 hodin od vzniku cévní mozkové příhody představuje jádro těžké mozkové ischemie s nevratně poškozenou tkání obklopenou ischemickou, ale potenciálně životaschopnou tkání. Za tímto účelem jsme hodnotili mozkovou perfuzi pomocí PET časně po CT.

Předměty a metody

Výběr a léčba pacientů

Od března 1996 do května 1998 bylo na naše neurologické oddělení přijato 32 pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou do 3 hodin od vzniku příznaků a v provozní době PET jednotky. Předběžná pozorování u 23 pacientů z této kohorty byla publikována ve výzkumném dopise.3 Při přijetí byl neurologický deficit hodnocen podle stupnice National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, 0 až 42 bodů).4 Dvacet šest pacientů bylo způsobilých k systémové trombolýze a bylo léčeno podle protokolu NINDS, jak bylo podrobně popsáno dříve.5 Trombolýza byla zahájena buď krátce před PET vyšetřením, nebo během něj. Šest pacientů trombolýzu nedostalo: 1 měl na CT velké známky časného infarktu, 1 nedal souhlas a 4 byli vyšetřeni před zavedením trombolýzy jako terapeutické možnosti na našem oddělení.

CT vyšetření

Při přijetí bylo rutinně provedeno nevyšetřené CT hlavy skenerem Siemens Somatom Plus 32 s tloušťkou řezu 4 mm od týlního otvoru po selární oblast a 8 mm nad ním. Zkušený neuroradiolog (R.v.K.) zaslepený vůči klinickým příznakům, následnému CT a MRI a informacím z PET pečlivě kontroloval CT snímky z hlediska časných abnormalit definovaných jako hypoatenuace parenchymu nebo kortikální výpotek. Abnormality byly na CT snímcích vymezeny ručně. Pacienti byli poté rozděleni do následujících skupin: (1) CT normální a (2) CT abnormální: (A) hypoatenuace omezená na bazální ganglia, (B) hypoatenuace bazálních ganglií a kůry <33 % území MCA, (C) hypoatenuace omezená na kůru <33 % území MCA a (D) hypoatenuace bazálních ganglií a kůry >33 % území MCA. Byl zaznamenán fokální otok mozkové tkáně s kortikálním výpotkem, který však nebyl dále analyzován. Po 2 až 3 týdnech bylo u všech 29 přeživších pacientů použito nevylepšené CT k posouzení konečné infarktové oblasti. U 3 pacientů, kteří zemřeli před tímto časovým bodem, sloužilo poslední kontrolní CT jako referenční. Konečný infarkt byl ručně ohraničen jedním z nás (J. R.) zaslepeným vůči jakýmkoli dalším informacím. Poté byla vizuálně porovnána lokalizace a rozsah konečného infarktu s lokalizací a rozsahem hypoatenuace na časném CT dvěma nezávislými zkušenými neurology (S.S., M.G.). Posuzovali, do jaké míry (zcela nebo částečně) se původně hypoatenuovaná tkáň změnila v infarkt.

PET studie

Cerebrální průtok krve byl měřen bezprostředně po CT. PET studie byly provedeny na skeneru ECAT EXACT HR (Siemens/CTI) v režimu 2D sběru dat, který poskytoval 47 sousedních 3mm řezů s 5mm plnou šířkou při polovičním maximálním rekonstruovaném rozlišení v rovině.6 CBF byl měřen podle bolusové metody H2O IV,7 přičemž pro každou studii bylo použito 60 mCi. Protože však u většiny pacientů nebylo možné získat vzorky arteriální krve, protože měli nárok na intravenózní trombolytickou léčbu, bylo regionální vychytávání traceru stanoveno voxel po voxelu v kůře postižené hemisféry a jako relativní míra perfuze byl použit procentuální poměr k průměru kontralaterální hemisféry. Práh kritické kortikální hypoperfuze byl operativně stanoven na 50 % vychytávání H2O.8 V předchozí kvantitativní studii CBF-PET u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou bylo prokázáno, že tato úroveň perfuze odpovídá kortikálnímu průtoku krve <12 ml – 100 g-1 – min-1,9 což představuje obecně přijímaný práh kritické hypoperfuze.1011 Postakviziční koregistrace PET a CT dat nebyla možná, protože tloušťka řezu rutinních CT skenů byla příliš velká. Rozlišení CT skenů ve směru z bylo tedy ve srovnání s PET skeny příliš nízké na to, aby umožnilo 3D objemovou rekonstrukci a 3D porovnání. Protože jsme neměli přesné anatomické vedení, hodnotili jsme průtok krve pouze v kůře, nikoli v podkorových strukturách. Kortikální lem byl definován na PET skenech. Protože v postižených oblastech bylo obtížné vymezit vnitřní hranice, byl kortikální lem nejprve ručně vymezen pod vizuální kontrolou na nepostižené hemisféře a poté zrcadlově přenesen na stranu infarktu (obr. 1). Objem kritické kortikální hypoperfuze byl poté vyhodnocen pomocí prahování (uptake <50 %) kortikálního okraje. Objemy hypoperfuze ≤ 1 cm3 byly ignorovány, aby se snížila pravděpodobnost zahrnutí technických artefaktů.

Statistika

Objem kriticky hypoperfundované kortikální tkáně byl porovnán mezi skupinami CT normální a CT abnormální pomocí Wilcoxonova podepsaného rank testu. Po mediánové dichotomii hodnot objemu hypoperfuze byl proveden Fisherův přesný dvouvýběrový test k analýze souvislosti mezi přítomností hypoatenuace CT (normální versus abnormální) a rozsahem kortikální hypoperfuze (pod mediánovou hodnotou, malá, versus nad mediánovou hodnotou, velká). Pro posouzení, zda existuje kritická hypoperfuze mimo hypoatenuované oblasti, byli zvlášť analyzováni pacienti bez kortikálního postižení na CT, konkrétně ti s hypoatenuací omezenou na bazální ganglia.

Výsledky

Do naší studie bylo zařazeno 32 pacientů (19 mužů, 13 žen) ve věku 48 až 76 let (průměr 65 let) (tabulka). CT bylo provedeno 20 až 170 minut (průměr 94 minut) po vzniku příznaků a PET o 20 až 120 minut (průměr 67 minut) později. Kritická kortikální hypoperfuze >1 cm3 byla přítomna u 24 pacientů (75 %) a rentgenová hypoatenuace u 18 pacientů (56 %): U 10 pacientů byla hypoatenuace omezena na bazální ganglia (A), u 3 byla zjištěna další hypoatenuace v kůře pokrývající <33 % území MCA (B), u 2 pokrývala >33 % území MCA (D) a u 3 byla hypoatenuace omezena na kůru (C). Dva z pacientů s hypoatenuací bazálních ganglií (skupina 2A) vykazovali další kortikální výpotek. Pacienti s časnou CT hypoatenuací (n=18) se nelišili s ohledem na věk nebo interval mezi vznikem příznaků a CT, respektive PET vyšetřením od pacientů s normálním počátečním CT vyšetřením (n=14). Měli však vyšší počáteční skóre NIHSS (medián NIHSS 14 oproti 9, P=0,01).

Infarkty pokrývající celou oblast počáteční hypoatenuace vznikly u všech pacientů s časnou hypoatenuací CT, ale také u 7 ze 14 pacientů s normálním počátečním CT. U 1 ze 2 pacientů s kortikálním výpotkem se tato oblast nezměnila v infarkt (obrázek 2) a u druhého pacienta ano (obrázek 3). U všech 18 pacientů s hypoatenuací na CT byla na PET nalezena kriticky hypoperfuzní kortikální tkáň, ale také u 6 ze 14 pacientů s normálním CT vyšetřením byla kritická kortikální hypoperfuze >1 cm3. U 7 z 24 pacientů s kritickou kortikální hypoperfuzí >1 cm3 (pacienti 9, 10, 11, 15, 18, 19 a 20) nedošlo k rozvoji kortikálního infarktu; u všech byla provedena trombolýza. Z 8 pacientů bez kritické kortikální hypoperfuze (≤1 cm3) neměl nikdo hypoatenuaci na CT a pouze u jednoho (pacient 3) se vyvinul kortikální infarkt. Tento pacient nedostal trombolýzu.

Průměrný objem kriticky hypoperfundované tkáně se významně lišil (P=0,0001, Wilcoxonův test) mezi skupinami CT normální (průměr 13,9 cm3, rozmezí 0 až 71 cm3) a CT abnormální (průměr 116,3 cm3, rozmezí 4 až 389 cm3). Po mediánové dichotomii hodnot objemu hypoperfuze odhalil Fisherův přesný dvouvýběrový test těsnou souvislost mezi přítomností hypoatenuace CT a rozsahem (malé versus velké) kortikální hypoperfuze (P<0,002).

Při samostatném srovnání 10 pacientů s čistou hypoatenuací bazálních ganglií a skupiny bez hypoatenuace CT byly získány podobné výsledky. Objem kriticky hypoperfundované korové tkáně se významně lišil (P=0,0004) mezi skupinami s normálním CT (průměr 13,9 cm3, rozmezí 0 až 71 cm3) a s abnormálním CT bazálních ganglií (průměr 139 cm3, rozmezí 4 až 389 cm3). Existovala také těsná souvislost mezi přítomností abnormalit bazálních ganglií na CT a rozsahem kortikální hypoperfuze (P<0,002).

Na konečném CT se ischemická léze rozšířila z bazálních ganglií do kortexu u 7 z těchto 10 pacientů, u 6 navzdory trombolytické léčbě.

Diskuse

Ideální diagnostický nástroj pro léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody by měl být neinvazivní, poskytovat informace o závažnosti a rozsahu hypoperfuze a hodnotit podíl již ireverzibilně poškozené tkáně.

Hypoatenuace na CT ukazující na ischemický edém12 byla v naší studii častá (56 %) a vysoce prediktivní pro definitivní infarkt (pozitivní prediktivní hodnota 100 %). Ani při včasné trombolytické léčbě nebylo možné zabránit rozvoji infarktu v hypoatenuovaných oblastech. To je v souladu se závěry studie ECASS II, v níž se hypoatenuovaná tkáň změnila v nekrózu s pravděpodobností 97 % (95 %, CI 95-98 %).13 Rozsah hypoatenuace na CT však může podhodnocovat rozsah kritické ischemie, zejména v časném časovém okamžiku, protože v této fázi může být nárůst tkáňové vody ještě příliš malý na to, aby byl na CT patrný. Jak bylo prokázáno, všech 10 pacientů s hypoatenuací omezenou na bazální ganglia mělo také kritickou kortikální hypoperfuzi a u 7 z nich se ischemická léze rozšířila z bazálních ganglií do kortexu. Také u 6 ze 14 pacientů bez hypoatenuace byla zjištěna kritická kortikální hypoperfuze; všichni dostali trombolýzu a kortikální infarkt se vyvinul pouze u 2 z nich. Proto by pacienti s normálním CT neměli být a priori vyloučeni z agresivní léčby. Vzhledem k opožděnému vzniku ischemického edému mají negativní nálezy CT v tomto časném stadiu (<3 hodiny) omezenou výpovědní hodnotu.

Průtokové studie mohou poskytnout informace o závažnosti a rozsahu hypoperfuze, nikoli však o integritě tkáně. Změny průtoku jsou přítomny při vzniku příznaků, ale jejich rozsah se může v dynamickém procesu mozkové ischemie měnit. Ve velmi časné fázi odpovídá oblast hypoperfuze oblasti ohrožené tkáně a její posouzení může být užitečné pro terapeutická rozhodnutí. To, zda hypoperfuze povede k nekróze, závisí nejen na závažnosti, ale také na délce trvání hypoperfuze.14 Tím lze vysvětlit omezenou výpovědní hodnotu samotného měření CBF pouze v jednom časovém bodě. U 17 z 24 pacientů s kritickou kortikální hypoperfuzí došlo k rozvoji kortikálních infarktů, ve většině případů navzdory trombolytické léčbě. Všech 7 pacientů, u nichž se infarkty nevyvinuly, podstoupilo trombolytickou léčbu. To je v souladu s nedávno publikovanými poznatky, že i kriticky hypoperfundovanou tkáň lze zachránit časnou reperfuzí.15 Pozitivní prediktivní hodnotu časné kritické hypoperfuze nelze z našich údajů odvodit, protože většina pacientů byla léčena trombolýzou. V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o přirozeném průběhu těchto pacientů. Nicméně u 8 pacientů, u nichž nebyla zjištěna kritická kortikální hypoperfuze, nedošlo k hypoatenuaci na CT a kortikální infarkt se rozvinul pouze u 1. Tento pacient nebyl léčen trombolýzou. Spontánní prognóza těchto pacientů zůstává opět neurčitá.

Kombinace CT a měření průtoku v naší studii ukázala, že časná hypoatenuace na CT nejen ukazuje na ireverzibilní poškození tkáně, ale také přináší nepřímé informace o perfuzním stavu mozku pacienta. Přítomnost hypoatenuace v této časné fázi, jako v našem souboru během prvních 3 hodin po vzniku příznaků, odráží závažnou hypoperfuzi v těchto oblastech. V případě hypoatenuace bazálních ganglií svědčí tyto nálezy pro proximální okluzi MCA.16 U těchto pacientů jsou ischémií ohroženy nejen bazální ganglia, ale v závislosti na rozsahu kolaterálního průtoku i velké části kortikálního teritoria MCA. Tyto pacienty lze považovat za vysoce rizikové pacienty, u nichž ischemie již způsobila nevratné poškození bazálních ganglií, ale ohrožuje i rozsáhlé kortikální oblasti, které by mohly být zachráněny časnou reperfuzí.15 Měli by být léčeni urgentně, bez prodlení.15

Parenchymová hypoatenuace a kortikální výpotek indikující otok mozku mohou představovat 2 různé entity s různým prognostickým významem. Zatímco hypoatenuace parenchymu je vysoce prediktivní pro ireverzibilní poškození tkáně, osud oteklé mozkové tkáně nebyl dostatečně analyzován. Jak ukazují obrázky 2 a 3, oblasti s fokálním otokem mohou být zachráněny před infarktem (obrázek 2), ale v jiných případech se mohou stát nevratně poškozenými i přes trombolytickou léčbu (obrázek 3).

Hlavním omezením časných CT abnormalit je jejich jemnost, která ztěžuje hodnocení. Nedávno bylo oznámeno, že i mezi zkušenými klinickými lékaři panuje značná neshoda v rozpoznávání a kvantifikaci časných CT abnormalit.17 Mezi vyšetřujícími však jako zlatý standard sloužily nálezy 1 neuroradiologa. Pro posouzení kvality zlatého standardu hodnotili, zda lokalizace CT nálezu byla zahrnuta do lokalizace léze po 24 hodinách. Pozitivní prediktivní hodnota byla 96 % (95% CI, 92 % až 100 %). Jako vnitřní kontrolu jsme použili také následné CT vyšetření, abychom posoudili kvalitu čtení CT. Všechny hypodenzní oblasti určené neuroradiologem na základním CT se staly infarkty na kontrolních snímcích (100% pozitivní prediktivní hodnota). Tato zjištění naznačují, že správné vyhodnocení časné hypoatenuace je možné se naučit. Jak bylo prokázáno,18 odpovídající školení pomáhá zlepšit detekci časných známek infarktu, a proto by mělo být vyžadováno u všech lékařů zabývajících se léčbou akutní cévní mozkové příhody. Odborné odečítání CT, jak doporučuje Rada pro cévní mozkové příhody AHA,19 je důležité nejen pro identifikaci časných infarktových příznaků, ale také pro spolehlivou detekci krvácení.20

Jedním omezením naší studie je, že mezi CT vyšetřením a PET vyšetřením byl rozdíl 1 hodiny. Takové časové prodlevě se však ve srovnávacích studiích nelze vyhnout a bylo vynaloženo veškeré úsilí, aby byl tento časový interval co nejkratší. Skutečnost, že trombolýza byla zahájena krátce před nebo během PET vyšetření, by neměla mít vliv na průtok krve mozkem, protože rekanalizace je časově náročný proces, který obvykle trvá ≈2 hodiny i při lokální trombolýze.21

V budoucnu může být CT nahrazeno novou technologií MRI.22 Kombinované difuzně a perfuzně vážené zobrazení by mohlo být schopno nastínit ireverzibilní poškození tkáně a naznačit existenci penumbry.2324 Nedávno však bylo zjištěno, že difuzní změny jsou přítomny a také reverzibilní u pacientů s tranzitorní ischemickou atakou.25 Proto je třeba provést další základní a klinické práce, než bude možné tuto techniku spolehlivě používat v klinické rutině.2627 Navíc v blízké budoucnosti nebude tato sofistikovaná a nákladná technika dostupná ve většině komunitních nemocnic, které v současné době léčí většinu pacientů s cévní mozkovou příhodou.

Naše pozorování závěrem ilustruje, že u pacientů vhodných k trombolýze se do 3 hodin od vzniku příznaků často vyskytují jemné abnormality CT. Hypoatenuace tkáně, zjištěná pomocí CT, ukazuje na nevratné poškození v této oblasti. PET ukazuje, že CT může odrážet pouze nejzávažněji postiženou část, tj. špičku ledovce, a podhodnocovat rozsah ischemicky poškozené, ale potenciálně zachranitelné tkáně.

Poznámky

.