Ze složek telomerázové RNA komponenty (TERC) má klíčový význam doména box H/ACA. Tato doména H/ACA je zodpovědná za zrání a stabilitu TERC, a tedy telomerázy jako celku. Savčí ribonukleoprotein H/ACA obsahuje čtyři proteinové podjednotky: dyskerin, Gar1, Nop10 a Nhp2. Bylo prokázáno, že mutace v Nop10, Nhp2 a dyskerinu1 vedou k příznakům podobným DKC.
X-vázanáEdit
Nejlépe charakterizovaná forma dyskeratosis congenita je důsledkem jedné nebo více mutací v dlouhém raménku chromozomu X v genu DKC1. Výsledkem je X-vázaná recesivní forma onemocnění, při níž je hlavním postiženým proteinem dyskerin. Z pěti mutací popsaných Heissem a jeho kolegy v časopise Nature Genetics byly čtyři jednonukleotidové polymorfismy, přičemž všechny vedly ke změně vysoce konzervovaných aminokyselin. V jednom případě se jednalo o in-frame deleci, která vedla ke ztrátě leucinového zbytku, rovněž konzervovaného u savců. Ve třech případech se konkrétní postižené aminokyseliny (fenylalanin, prolin, glycin) nacházejí ve stejném lokusu u lidí jako u kvasinek (S. Cerevisiae) a hnědého potkana (R. Norvegicus). To dokládá zachování sekvence a význam dyskerinu v rámci eukaryot. Podstatou dyskerinu u většiny druhů je katalyzovat posttranskripční pseudouridylaci specifických uridinů, které se nacházejí v nekódujících RNA, jako je ribozomální RNA (rRNA). Je známo, že Cbf5, kvasinkový analog lidského dyskerinu, je skutečně spojen se zpracováním a zráním rRNA. U lidí lze tuto úlohu přisoudit dyskerinu. X-vázaná forma tohoto onemocnění tedy může mít za následek specifické problémy související s dysfunkční RNA a možná i závažnější fenotyp. V rámci obratlovců, na rozdíl od jednobuněčných eukaryot, je dyskerin klíčovou součástí telomerázové složky RNA (TERC) v podobě motivu H/ACA. Tato X-vázaná varianta, stejně jako mutace Nop10 a Nhp2, vykazuje zkrácení telomer v důsledku nižší koncentrace TERC.
Autosomálně dominantníEdit
3 geny: TERC, TERT, TINF2Důkazů podporujících význam domény H/ACA v lidské telomeráze je mnoho. Nejméně jedna studie prokázala, že tyto mutace ovlivňují aktivitu telomerázy tím, že negativně ovlivňují sestavení pre-RNP a zrání lidské telomerázové RNA. Nicméně mutace, které přímo ovlivňují složky telomerázové RNA, by pravděpodobně existovaly a měly by rovněž způsobovat předčasné stárnutí nebo příznaky podobné DKC. Ve skutečnosti byly studovány tři rodiny s mutacemi v lidském genu TERC se zajímavými výsledky. Ve dvou z těchto rodin byly přítomny dva rodinně specifické jednonukleotidové polymorfismy, zatímco ve druhé přetrvávala rozsáhlá delece (821 párů bází DNA) na chromozomu 3, která zahrnuje 74 bází kódujících část domény H/ACA. Tyto tři různé mutace vedou k mírné formě dyskeratosis congenita, která má jedinečný autozomálně dominantní vzorec dědičnosti. Pro toto onemocnění je nadále charakteristické předčasné šedivění, časná ztráta zubů, predispozice k rakovině kůže a také zkrácení délky telomer.
Autosomálně recesivníEdit
6 genů:Skutečný fenotyp jedinců s DKC může záviset na tom, u kterého proteinu došlo k mutaci. Jedna zdokumentovaná autozomálně recesivní mutace v rodině, která je nositelem DKC, byla nalezena v Nop10. Konkrétně se jedná o mutaci spočívající ve změně báze z cytosinu na tymin ve vysoce konzervované oblasti sekvence Nop10. Tato mutace na chromozomu 15 vede ke změně aminokyseliny z argininu na tryptofan. U homozygotně recesivních jedinců se plně projevují příznaky dyskeratosis congenita. Ve srovnání s věkově odpovídajícími normálními jedinci mají osoby trpící DKC mnohem kratší telomery. Navíc heterozygoti, tedy ti, kteří mají jednu normální alelu a jednu kódující onemocnění, vykazují také relativně zkrácené telomery. Bylo zjištěno, že příčinou tohoto stavu je snížení hladiny TERC u osob s mutací Nop10. Předpokládá se, že při snížené hladině TERC se odpovídajícím způsobem zhorší udržování telomer, zejména ve vývoji. To by vedlo k popsanému zkrácení telomer.
Mutace Nhp2 mají podobnou charakteristiku jako mutace Nop10. Tyto mutace jsou rovněž autozomálně recesivní, přičemž byly rozpoznány tři specifické jednonukleotidové polymorfismy, které vedou ke kongenitální dyskeratóze. Stejně jako u Nop10 i u jedinců s těmito mutacemi Nhp2 dochází ke snížení množství složky telomerázy RNA (TERC) přítomné v buňce. Opět lze předpokládat, že snížení TERC má za následek aberantní udržování telomer, a tedy zkrácení telomer. Osoby homozygotně recesivní pro mutace v Nhp2 skutečně vykazují kratší telomery ve srovnání s věkově odpovídajícími normálními jedinci.