DISKUSE
Naše předchozí zjištění vysoké prevalence citlivosti na lepek u pacientů s jinak nevysvětlitelným neurologickým onemocněním14 (zejména ataxií a periferní neuropatií) vedlo k diskusi, zda je neurologické onemocnění spíše spojeno s citlivostí na lepek než jejím projevem. Důkazy o tom, že ataxie na lepek je projevem citlivosti na lepek, jsou nyní podstatné a analogické příkladu dermatitis herpetiformis, z něhož je zřejmé, že střevo není jediným protagonistou tohoto onemocnění. Dermatitis herpetiformis je nejlépe popsána jako dermatopatie citlivá na lepek, kterou spouští a udržuje lepek, a proto reaguje na bezlepkovou dietu. Většina, ale ne všichni pacienti s dermatitis herpetiformis mají při duodenální biopsii enteropatii, nicméně na rozdíl od celiakie jsou gastrointestinální příznaky zřídkakdy příznačné.
Neuropatologické údaje od pacientů s ataxií lepku potvrzují, že v patogenezi tohoto onemocnění je významným rysem zánět, což je v souladu s modelem imunitně zprostředkovaného onemocnění. Přítomnost cirkulujících antigliadinových protilátek (které definují glutenovou ataxii) není nespecifickým nálezem, protože je doprovázena silnou asociací HLA podobně jako u pacientů s celiakií (DQ2).2
Další přesvědčivé důkazy o imunitní patogenezi pocházejí z výzkumu, který prokázal přítomnost cirkulujících protilátek proti Purkyňovým buňkám v séru pacientů s glutenovou ataxií.15 Stejný výzkum ukázal, že antigliadinové protilátky zkříženě reagují s Purkyňovými buňkami, což naznačuje sdílení společných epitopů mezi gliadinovými proteiny a Purkyňovými buňkami.
V tomto článku uvádíme zlepšení ataxie spojené s dodržováním bezlepkové diety. To potvrzuje naše tvrzení, že ataxie způsobená lepkem je dalším projevem citlivosti na lepek, a nikoliv pouze souvislostí s ní. Navíc zjištění zlepšení ataxie u pacientů bez enteropatie naznačuje, že další orgánově specifické projevy mohou být vyvolány a udržovány požitím lepku v nepřítomnosti enteropatie.
Plán této studie představoval značnou výzvu. Zahájení této studie v roce 1996 navázalo na identifikaci a popis glutenové ataxie naší skupinou.1 V té době byly informace o prevalenci této poruchy omezené. Kromě toho byla nejasná i prevalence enteropatie mezi pacienty s glutenovou ataxií. Randomizace pacientů s glutenovou ataxií na léčbu či neléčbu bezlepkovou dietou by vyžadovala vyloučení pacientů s enteropatií nebo těch, u nichž se během studie objevily příznaky nebo patologické důkazy enteropatie. Navíc, pokud by pacienti byli zařazeni do kontrolní skupiny, nevyhnutelně by se vyhýbali stravě bohaté na lepek (například chlebu a těstovinám), přestože by jim bylo doporučeno něco jiného (nepublikované pozorování). To by dále rozmělnilo možné rozdíly v reakci mezi oběma skupinami. Z klinického hlediska – neurologického i gastrointestinálního – jsme nebyli schopni rozlišit mezi pacienty s glutenovou ataxií s enteropatií nebo bez ní, protože gastrointestinální příznaky byly nenápadné. V souladu s preferencemi pacientů jsme proto navrhli pragmatickou kohortovou studii, v níž byla všem pacientům s glutenovou ataxií nabídnuta bezlepková dieta. Porovnávali jsme neurologickou odpověď u těch, kteří dietu drželi, s těmi, kteří dietu odmítli, a hodnotili jsme dodržování diety pomocí titrů antigliadinových protilátek.
Takový design studie může být spojen se zkreslením – například pacienti mohou s větší pravděpodobností dietu nedodržovat, pokud nepozorují okamžité zlepšení svých příznaků. Pacientům jsme však zdůraznili, že zlepšení, pokud vůbec nastane, bude při dietě pravděpodobně pomalé a bude trvat několik měsíců. Skupiny se dobře shodovaly co do závažnosti a typu syptomů.
Dalším zdrojem zkreslení byla skutečnost, že všechna klinická hodnocení prováděl jeden zkoušející a nebyl zaslepen vůči stavu léčby pacientů. Toto zkreslení bylo v maximální možné míře minimalizováno použitím objektivních škál ataxie a tím, že zůstal zaslepen vůči výsledkům stanovení antigliadinových protilátek a výsledkům základního hodnocení ataxie při testování po jednom roce.
Neurofyziologické hodnocení funkce periferních nervů u pacientů s glutenovou ataxií a periferní neuropatií rovněž prokázalo zlepšení, což podporuje naše tvrzení, že zlepšení ve skupině dodržující bezlepkovou dietu bylo skutečné.16 Neuropatologický nález úbytku Purkyňových buněk u pacientů s lepkovou ataxií nás vede k domněnce, že intervence by pravděpodobně vedla spíše ke stabilizaci než ke zlepšení ataxie. To, že tomu tak nebylo a že se ataxie v léčené skupině zlepšila, je poněkud překvapivé. Ke zlepšení došlo bez ohledu na délku trvání ataxie, i když u některých pacientů s kratší dobou trvání ataxie došlo k návratu k normálu. Výsledky naznačují, že před ztrátou Purkyňových buněk dochází k reverzibilnímu procesu, který možná souvisí s aktivním zánětem způsobujícím mozečkovou dysfunkci. Takový zánět byl popsán při nekropsii u pacientů s glutenovou ataxií.1 Je to analogické jiným zánětlivým onemocněním mozečku, jako je paraneoplastická degenerace mozečku, kde odstranění nádoru může vést k získání funkce, a postvirová cerebelitida, kde je pravidlem spontánní zotavení.
U jednoho z pacientů s glutenovou ataxií v kontrolní skupině, který měl normální duodenální biopsii, se následně objevila mírná anémie a pozitivní sérologie na antiendomysiové i transglutaminázové protilátky, což svědčí pro enteropatii. To znamená, že pacienti s glutenovou ataxií bez enteropatie mohou mít latentní celiakii.17 Další pacient z kontrolní skupiny, který měl ataxii 22 let, nedávno zemřel na lymfom vysokého stupně, což je dobře známá komplikace neléčené glutenové senzitivní enteropatie. Jeho duodenální biopsie před zařazením do studie neprokázala žádné známky enteropatie. U třetího pacienta z kontrolní skupiny se do 15 měsíců od začátku ataxie vyvinula atrofie mozečku. Tato pozorování vyvolávají závažné etické problémy, pokud jde o randomizaci pacientů s glutenovou ataxií do skupiny bez intervence.
Gastroenterologové i neurologové si musí být vědomi spektra glutenové senzitivity s mnoha různorodými projevy.18 Mylné přesvědčení, že glutenová senzitivita je výhradně onemocněním střev, poškozuje pacienty s neurologickými projevy, protože absence příznaků nebo histologického průkazu enteropatie jim někdy brání v léčbě bezlepkovou dietou. Lze namítnout, že u pacientů s ataxií lepku nebo dermatitis herpetiformis již není třeba provádět biopsii tenkého střeva, protože bezlepková dieta by měla být doporučena bez ohledu na stav střeva. Případně, vzhledem k různorodosti orgánového postižení u tohoto onemocnění, může přesná charakterizace jednotlivých skupin (pomocí biopsie tenkého střeva) pomoci v pochopení patofyziologie a míry překrývání onemocnění souvisejících s lepkem.
Závěry
Bezlepková dieta se zdá být účinnou léčbou ataxie způsobené lepkem. Je však nezbytné, aby bylo prováděno pečlivé sledování s použitím antigliadinových protilátek a dietologická kontrola, aby bylo zajištěno přísné dodržování diety. Imunologická léčba imunosupresivy a intravenózními imunoglobuliny by měla být zvažována pouze tehdy, pokud přísná bezlepková dieta po dobu nejméně jednoho roku nevedla ke zlepšení ataxie nebo pokud ataxie rychle progreduje. Diagnostika glutenové ataxie je životně důležitá, protože se jedná o jednu z mála léčitelných příčin sporadické ataxie.
.