Termín desmoplazie (z řeckého slova desmos, spoutat nebo omezit; a plasis, útvar), je patology používán již více než sto let v souvislosti s tvorbou nadměrné pojivové tkáně kolem invazivního karcinomu, především, ale ne výhradně prsu (1). Desmoplastická tkáň je charakterizována změnami nádorového stromatu, které se mohou pohybovat od hojného výskytu buněčných elementů, jako jsou fibroblasty, cévní buňky a imunitní buňky, s malým množstvím extracelulární matrix (ECM) až po přítomnost hojné ECM bohaté na kolagen s minimem buněk, především fibroblastů a myofibroblastů. Desmoplazie, původně považovaná za kondenzaci preexistujících kolagenových vláken, je ve skutečnosti výsledkem zvýšené syntézy proteinů ECM a kolagenu stromálními buňkami, jako jsou myofibroblasty (2). Přítomnost desmoplazie u agresivních nádorů byla kontraintuitivní vzhledem k tomu, že hustá ECM představuje bariéru proti nádorové invazi a metastazování. Byla proto považována za reakci a odpověď hostitelské tkáně proti invazivním nádorovým buňkám a podle toho označena jako „desmoplastická odpověď nebo reakce“.

Tato myšlenka však byla zpochybněna koncem 80. let 20. století, kdy se přítomnost desmoplastické tkáně v normálním prsu stala nápadnou na mamografických studiích prováděných u žen vyšetřovaných na riziko vzniku rakoviny prsu. Desmoplastická tkáň byla rentgenograficky zjištěna jako oblasti hustší než tuk a označené jako mamografická denzita (3-5). Vysoká mamografická hustota je jedním z nejsilnějších rizikových faktorů pro vznik rakoviny prsu a je spojena s běžnými variantami náchylnosti k rakovině prsu (6).

Zjištění, že desmoplastické léze mohou být přítomny v nepřítomnosti nádorových buněk, naznačuje, že desmoplazie nemusí být – jak se původně předpokládalo – reakcí na invazivní maligní buňky, ale preexistujícím stavem podporujícím vznik malignity. Dosud však neexistovalo žádné solidní vysvětlení, které by tuto možnost podporovalo.

V tomto čísle časopisu Cancer Discovery poskytují DeFilippis a jeho kolegové (7) několik vodítek k této zajímavé otázce. Po izolaci a rozmnožení fibroblastů z biopsií prsu bez onemocnění provedených u žen s nízkou (25-50 %) mamografickou hustotou a vysokou (>75 %) mamografickou hustotou tito badatelé nejprve pozorovali, že když byly tyto buňky pěstovány in vitro v podmínkách, které podporovaly adipocytární diferenciaci, fibroblasty z biopsií s vysokou mamografickou hustotou akumulovaly výrazně méně tuku než fibroblasty z biopsií s nízkou mamografickou hustotou. Toto pozorování je vedlo ke zkoumání exprese CD36 (známého také jako translokáza mastných kyselin), membránového proteinu, který se podílí na transportu mastných kyselin s dlouhým řetězcem (8). Nečekaně zjistili sníženou expresi CD36 ve fibroblastech z biopsií prsu s vysokou mamografickou hustotou. Změny v transportu lipidů však nebyly jedinými změnami pozorovanými u těchto fibroblastů s nízkým obsahem CD36. Syntetizovaly větší množství intersticiálního kolagenu (typu 1), fibronektinu a osteopontinu. Zajímavé je, že zjistili, že fibroblasty izolované z invazivních nádorových tkání (fibroblasty asociované s karcinomem) měly stejný metabolický fenotyp jako fibroblasty izolované z normálního prsu s vysokou mamografickou hustotou, charakterizovaný nízkou expresí CD36, nedostatkem akumulace tuku a zvýšenou syntézou ECM. Na podporu významu těchto pozorování in vitro pro lidský karcinom prsu autoři vytěžili 6 nezávislých veřejných souborů dat o genové expresi a zjistili snížení exprese mRNA CD36 ve tkáních invazivního duktálního karcinomu ve srovnání s normální tkání. Tato data pak potvrdili tím, že prokázali snížení exprese proteinu CD36 v biopsiích prsu bez karcinomu s vysokou mamografickou hustotou a v nádorových řezech od žen s trojitě negativním karcinomem prsu. Důležité bylo, že pozorovali, že potlačení exprese CD36 se neomezuje pouze na fibroblasty, ale zahrnuje i adipocyty, makrofágy a endotelové buňky. Korelace však neznamená příčinu a následek. K řešení tohoto aspektu autoři dále použili zisk a ztrátu funkce u kultivovaných buněk a studie na myších s CD36 KO, aby prokázali, že tento jediný genový produkt řídí adipogenezi a ukládání ECM a je dostatečný a nezbytný k tomu, aby ve stromatu mléčné žlázy vznikly 2 fenotypové změny charakteristické pro mamografickou hustotu. Například uvádějí výrazné snížení akumulace tuku a zvýšení ukládání kolagenu a fibronektinu v mléčných žlázách CD36 KO myší ve srovnání s WT myšmi.

V tomto článku jsou uvedena 2 nová a zajímavá pozorování. Prvním je pozorování, že represe CD36 byla pozorována nejen ve stromatu přilehlém k invazivnímu duktálnímu karcinomu a souvisejícím s ním, ale také ve stromatu prsní tkáně s vysokým procentem mamografické hustoty při absenci jakýchkoli detekovatelných maligních buněk. To naznačuje, že vznik desmoplastického stromatu potlačením CD36 nemusí být reaktivní odpovědí na přítomnost nádorových buněk, ale může představovat změnu, která předchází vzniku malignity. Koncept, že fenotypové změny v mikroprostředí mohou ovlivňovat a dokonce převládat nad genotypovými změnami maligních buněk, poprvé navrhli Weaver a Bissell (9), když prokázali reverzi maligního fenotypu lidských buněk karcinomu prsu v trojrozměrné kultuře a in vivo pomocí protilátek blokujících integrin. Tuto koncepci později rozšířili Kaplan, Rafii a Lyden (10), kteří ukázali, že fenotypové změny v plicích myší charakterizované zvýšeným ukládáním fibronektinu a shlukováním buněk odvozených z kostní dřeně předcházejí a jsou nepostradatelné pro počáteční stadia metastáz, v procesu tvorby premetastatické niky. Autoři zde tento koncept posouvají dále a poskytují údaje naznačující, že fenotypové změny v mikroprostředí mohou předcházet maligní transformaci. Zásadní otázkou, která však stále není zodpovězena, je, zda se tyto změny aktivně podílejí na iniciaci a progresi nádoru. Existují důkazy, že tomu tak skutečně může být. Jiní badatelé prokázali, že transgenní myši náchylné ke vzniku nádorů mléčné žlázy (MMTV-PyMT) křížené s myšmi nadměrně exprimujícími kolagen (Col1a1) mají zvýšený výskyt tvorby nádorů a vyvíjejí se u nich agresivnější nádory se zvýšenou angiogenezí a metastazováním (11) a že myši s nedostatkem syntézy adiponektinu (Apn null) mají nádory, které rostou agresivněji (12). Zda bude mít ztráta exprese CD36 u myší křížených s transgenními myšmi náchylnými k rakovině prsu podobný účinek, není v současné době známo. Není také známo, zda by se u CD36 KO myší časem vyvinuly nádory mléčné žlázy, pokud by nedošlo k žádné jiné události.

Druhým novým zjištěním ve zprávě DeFilippise a kolegů (7) je, že represe CD36 v desmoplastické tkáni nebyla omezena na fibroblasty, ale byla pozorována i u dalších stromálních buněk mezenchymálního (adipocyty) a hematopoetického (endotel, makrofágy) původu. To naznačuje, že původ této represivní události je ve špatně diferencovaných nebo multipotentních kmenových buňkách přítomných v mléčné tkáni. O tom, co takovou změnu v těchto buňkách spouští, lze v současné době pouze spekulovat.

Nakonec pozorování DeFilippise a jeho kolegů (7) vyvolávají zajímavé otázky ohledně mechanismu, kterým by desmoplastické stroma podporovalo vznik rakoviny. Zvýšení akumulace kolagenu a fibronektinu je logické v kontextu práce Leventala a Weavera a jejich kolegů (13), kteří prokázali, že přítomnost „tuhé“ matrix bohaté na kolagen iniciuje signály prostřednictvím mechanosenzorů, které ovlivňují expresi genů podílejících se na diferenciaci a malignitě. Je to také v souladu v kontextu premetastatické niky, v níž bylo prokázáno, že ukládání fibronektinu předchází homingu cirkulujících nádorových buněk. Snížení akumulace tuku však může být kontraintuitivní vzhledem k nedávným důkazům, že adipocyty mohou mít protumorigenní aktivitu a že obezita je faktorem špatné prognózy u rakoviny (14). Tento aspekt si zaslouží další zkoumání.

Posledním aspektem, který DeFilippis a kolegové (7) nastolili, je otázka, zda by naše schopnost kontrolovat a reexprimovat CD36 ve stromatu prsu mohla zabránit vzniku rakoviny. Mohli bychom si představit, že taková schopnost by byla přínosem pro ženy bez rakoviny s vysokým procentem mamografické hustoty. Jak upozorňují autoři, expresi CD36 lze zvýšit látkami, jako je aspirin, dexametazon, statiny nebo plně humánní anti-TNF-α protilátka adalimumab in vitro a tamoxifen in vivo. Testování jedné (nebo několika) z těchto látek v klinických studiích by bylo zajímavé, ale vyžadovalo by identifikaci látky bez významné toxicity při chronickém podávání po dobu několika let a dostupnost spolehlivého modelu pro testování takové hypotézy v preklinickém prostředí. Takovým nástrojem mohou být CD36 KO myši.

Shrnem lze říci, že práce DeFilippise a kolegů (7) posouvá koncept, že mikroprostředí může hrát dominantní roli v rakovině, na další úroveň tím, že ukazuje, že fenotypové změny v mnoha stromálních buňkách pod vlivem jednoho regulačního proteinu mohou předcházet vzniku nádorových buněk. Je zřejmé, že desmoplazie není jen reakcí na přítomnost invazivních nádorových buněk. Vytváří také niku pro nádorové buňky.

• Přijato 20. července 2012.
• Přijato 20. července 2012.

• ©2012 American Association for Cancer Research.