Spolehlivé stanovení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je povinné pro kontrolu perorální antikoagulační léčby. Stanovení INR je založeno na kalibračním modelu přijatém WHO . V nedávném článku Attermann tvrdil, že nepřesnost INR je způsobena chybnými předpoklady kalibračního modelu . Je třeba si uvědomit, že spolehlivost INR pravděpodobně daleko více ovlivňují jiné faktory než chyby zavedené statistické metody (tabulka 1). Zde bychom se rádi vyjádřili k Attermannovým argumentům.

V modelu WHO, hraje ústřední roli mezinárodní index citlivosti (ISI). ISI prvního mezinárodního referenčního přípravku (IRP) 67/40 je podle definice 1,0. Attermann tvrdil, že ISI všech ostatních systémů PT, včetně všech sekundárních mezinárodních standardů, není znám, ale je pouze odhadován s vestavěnou statistickou chybou. Ve směrnicích WHO je INR definováno následovně: „Pro daný vzorek plazmy nebo plné krve pacienta na dlouhodobé perorální antikoagulační léčbě je hodnota vypočtená z poměru protrombinového času pomocí systému protrombinového času se známým ISI podle vzorce INR = (PT/MNPT)ISI. Slovo „známý“ v této definici neznamená, že neexistuje statistická nejistota, ale odkazuje na skutečnost, že odhad ISI musí být znám, aby bylo možné stanovit INR. Podle této definice existuje vnitřní nejistota INR. INRS tedy není přesná, ale přibližná hodnota, která je z klinického hlediska dostatečně spolehlivá. Výše uvedená definice INR je totožná s definicí, kterou uvedl Kirkwood .

Attermann tvrdil, že INR by mělo být definováno jiným způsobem, a to jako poměr PT, který by byl získán, kdyby byly stejné plazmy testovány pomocí prvního IRP 67/40 s manuální metodou nakloněné zkumavky. Attermannovu alternativní definici INR nelze v každodenní praxi použít, protože první IRP 67/40 již není k dispozici. Dále je třeba si uvědomit, že první IRP 67/40 nebyl nikdy použit ke zjištění optimální cílové intenzity antikoagulace u pacientů. Terapeutická rozmezí byla stanovena na základě klinických studií s použitím jiných tromboplastinových činidel. Tato činidla pak byla spojena se stupnicí INR pomocí řady kalibrací ISI. Hlavním účelem stupnice INR je definovat terapeutická rozmezí. Vzhledem k tomu, že terapeutická rozmezí byla stanovena pomocí více činidel, která se liší od prvního IRP 67/40, není vhodné definovat INR pouze z hlediska poměru PT, který by byl získán pomocí prvního IRP 67/40. IRP 67/40 bylo stanoveno jako měřítko pro porovnání různých reagencií z hlediska ISI, které se používaly v klinické praxi.

V kalibračním modelu WHO se předpokládá, že vztah normálních osob se řídí stejným vztahem jako u pacientů (tj. shodné linie). V praxi tento předpoklad není vždy pravdivý. Pokyny WHO uvádějí, že pokud odchylka od modelu není v rozmezí INR 2-4,5 větší než 10 %, je přiřazení ISI přijatelné. Multicentrické studie ukázaly, že odchylka od modelu se nevyskytuje ve všech laboratořích a není ve všech laboratořích stejná. Zdá se, že odchylka od modelu závisí na místních podmínkách nebo na osobě, která provádí manuální stanovení doby srážlivosti. Existují náznaky, že předpoklad shodných linií platí pro současný IRP ve většině kalibračních laboratoří . Attermannův návrh popisovat všechny vztahy mezi PT systémy pouze v termínech časů srážení u pacientů je proto neopodstatněný a nežádoucí a vedl by k dalším problémům. První problém spočívá v tom, že všechny kalibrační vztahy musí být přepočítány ze současné generace referenčních tromboplastinů zpět na IRP 67/40 . Nejedná se o jednoduchý lineární řetězec kalibrací, ale je třeba vzít v úvahu i zkraty. Například kalibrace ISI rTF/95 byla výsledkem současného porovnání s RBT/90, OBT/79 a BCT/253 . Pokud by kalibrace ISI byla nahrazena kalibrací založenou pouze na krvi antikoagulovaných pacientů, není jasné, jak lze kombinovat vztahy popsané sklonem a intercepcí pro různé dvojice tromboplastinů. Navíc nepřesnost sklonu založeného pouze na časech srážení u pacientů je mnohem větší než nepřesnost sklonu založeného na časech srážení u pacientů i normálních pacientů. Nepřesnost vypočteného INR by pravděpodobně byla mnohem větší, kdyby byl založen pouze na vztazích pacientů, a nikoli na kombinovaných vztazích pacientů a normálů. Stanovení standardních tromboplastinů, pro které neplatí předpoklad shodných linií, je třeba se vyvarovat, což bylo praktikováno při nedávném výběru nového nástupce IRP WHO . Je třeba uznat, že při lokální kalibraci s lyofilizovanou plazmou je míra neshodných linií velmi vysoká, pokud se MNPT čerstvé plazmy kombinuje s lyofilizovanou abnormální plazmou . Jedná se o zvláštní případ, který lze vysvětlit odlišnou povahou obou typů plazmatu a který nelze zobecňovat.

V rozšířeném kalibračním modelu navrženém Attermannem se rozlišují chyby měření a „lineární chyba“ nebo „chyba rovnice“. Souhlasíme s tím, že existují „lineární“ chyby, které jsou způsobeny interakcí mezi jednotlivými faktory pacienta a systémem PT. Nesouhlasíme s tím, že „podcenění lineární chyby má tendenci vést k nadhodnocení sklonu“. K nadhodnocení sklonu pomocí ortogonální regrese by došlo pouze v případě, že by chyba rovnice byla spojena pouze s měřením Y. Chyba rovnice při porovnávání protrombinových časů měřených dvěma různými systémy však nemůže být spojena pouze s jedním ze systémů. Jinými slovy, ortogonální regrese se zdá být nejlepším modelem pro odhad vztahu mezi log (PT) stanoveným dvěma systémy s podobnou experimentální chybou.

Pro kalibraci sekundárního standardu s použitím jednotlivých vzorků čerstvé plazmy nebo krve se doporučuje vybírat vzorky pacientů s hodnotami INR v rozmezí 1,5-4,5 . Je vhodné vyloučit vzorky s INRS mimo rozsah 1,5-4,5, protože ty pravděpodobně pocházejí od nestabilizovaných pacientů, což by zvýšilo nepřesnost kalibrace ISI. Pokud se vzorky pacientů hodnotí podle INRS vypočteného z měření s referenčním systémem PT na svislé ose, vzorky s vysokým INR mají tendenci ležet nad přímkou a vzorky s nízkým INRS mají tendenci ležet pod ní. V budoucích studiích by měly být prozkoumány alternativní postupy výběru vzorků pacientů pro kalibraci ISI.

Outlying data points are defined as points at relatively large distance from the orthogonal regression line, e.g. at the distance greater than three standard deviations from the line. Někteří statistici jsou proti vyloučení odlehlých hodnot, pokud pro ně neexistuje vysvětlení. Domníváme se, že hrubé odlehlé hodnoty, i když není k dispozici žádné vysvětlení, by měly být odstraněny. Hrubé odlehlé hodnoty mohou být způsobeny preanalytickými nebo úředními chybami, a proto zkreslují vztah mezi systémy PT.

Shrnem lze říci, že odlišná definice INR navržená Attermannem vede k odlišnému kalibračnímu modelu a odlišným kalibračním rovnicím. Uvedli jsme argumenty, proč je definice INR uvedená v pokynech WHO realističtější, a proto by měla být zachována.

.