Co je Costellův syndrom?

Costellův syndrom je vzácné genetické onemocnění, při kterém mají postižení jedinci výrazný vzhled obličeje, kudrnaté vlasy, ochablou kůži, srdeční abnormality a opožděné kognitivní schopnosti.

Costellův syndrom je také známý jako faciokutánní syndrom.

Co způsobuje Costellův syndrom?

Costellův syndrom je RASopatie. vzniká v důsledku heterozygotní zárodečné mutace genu HRAS, který je přítomen na chromozomu 11p15.5 a je otcovského původu. Mutace jsou omezeny na úzké spektrum na reziduu p.Gly12Ser genu HRAS. HRAS normálně kontroluje buněčnou diferenciaci a funkci.

• Mutace vede k nekontrolované hyperaktivitě dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) RAS z nedostatku normální suprese ze strany HRAS.
• To vede k růstu benigních a maligních nádorů.
• Fenotypová variabilita může být pozorována v důsledku dalších modifikujících faktorů.
• U většiny jedinců s Costellovým syndromem se vyskytují zárodečné mutace, zatímco somatické mutace se ztrátou heterozygozity jsou spojeny s malignitami.

Costellův syndrom je obvykle výsledkem de novo mutace, takže v rodině se toto onemocnění nevyskytuje. Muži i ženy jsou postiženi stejně .

Genetika Costellova syndromu

*Credit: Genetics 4 Medics.

Jaké jsou klinické příznaky Costellova syndromu?

Příznaky Costellova syndromu se vyvíjejí po určitou dobu a běžné je opoždění vývoje. Klíčové klinické rysy jsou následující:

• Makrocefalie (velká hlava) a makrosomie (velké tělo) při narození
• Hrubé rysy obličeje
• Hypoglykémie (nízká hladina cukru v krvi)
• Krmení. obtíže a postnatální růstová retardace
• Neobjasněná tachyarytmie (zvýšená srdeční frekvence)
• Hypotonie (nízký svalový tonus)
• Chraplavý hlas.

Perinatální příznaky mohou zahrnovat:

• Předčasný porod
• Nadměrné množství plodové vody v děloze (vedoucí ke stavům, jako je hydrops a polyhydramnion)
• Makrosomie s nuchálním ztluštěním
• Krátké dlouhé kosti a abnormální držení rukou
• Srdeční a ledvinové anomálie při prenatálním vyšetření
• Tachyarytmie plodu
• Lymfatická dysplazie.

Hyperpigmentace kůže s hlubokými záhyby a volnou kůží na rukou a nohou by měla v kojeneckém věku vyvolat klinické podezření na Costellův syndrom. Mezi další znaky, které se mohou objevit v průběhu života pacienta, mohou patřit:

• Charakteristické rysy obličeje:
• Makrocefalie s vysokým čelem
• Bitemporální zúžení
• Velké-kupírované a dozadu natočené uši se sklopenými ušními boltci
• Plochý nosní můstek s epikantovými záhyby
• Kvadratická dolní čelist se špičatou bradou
• Výrazný jazyk
• Plné tváře a rty se širokými ústy
• Charakteristické rysy rukou:
• Hypermobilní s ulnární deviací
• Vyklenuté prsty s rozpraskanými špičkami
• Ortopedické problémy:
• Krátký krk a obrácená krční křivka (krční kyfóza)
• Páteřní abnormality
• Deformace hrudníku s asymetrií hrudní kosti a hrudního koše
• Kloubní laxita s polohovou deformitou chodidla
• Těsná Achillova šlacha.
• Charakteristické změny kůže, vlasů a nehtů (podrobněji níže)
• Krátký vzrůst
• Relativní makrocefalie
• Potíže s příjmem potravy
• Postižení vývoje .

Costellův syndrom

Jaké jsou dermatologické projevy Costellova syndromu

Ektodermální defekty zahrnující kůži, vlasy, nehty a slizniční změny jsou časté a často odlišující.

Kůže

Mezi hlavní dermatologické projevy Costellova syndromu lze zařadit:

• Sametově měkká a nadbytečná kůže na krku, rukou a nohou
• Hyperkeratóza dlaní a chodidel, a mozoly na dorzálních stranách rukou a nohou
• Volná kůže s hlubokými palmárními a plantárními rýhami
• Distální rýhy na konečcích prstů s pachydermatoglyfií a skvrnitými dermatoglyfy (otisky prstů) vyvíjejícími se s věkem
• Pachydermatoglyfie, klinicky viditelná jako přehnaný vzor rýh na dlaních a konečcích prstů a histologicky jako výrazná epidermální hyperkeratóza, akantóza, papilomatóza a hypergranulóza
• Periorální papilomy v perinasálních, periorálních a perianálních oblastech; mohou se také vyskytovat na trupu, končetinách a v podpaží; papilomy, které se objevují jako kožní štítky nebo přisedlé uzlíky, mohou být také virovými bradavicemi nebo keratózami a obvykle se projevují po kojeneckém věku
• Pachydermatoglyfie, maligní acanthosis nigricans a floridní kožní papilomatóza vyskytující se u stejného pacienta mohou naznačovat dysregulaci transformujícího růstového faktoru alfa nebo epidermálního růstového faktoru.

Naily

Defekty nehtů u Costellova syndromu se projevují jako pomalu rostoucí, trojúhelníkové a křehké dystrofické nehty s podélnými pruhy.

Vlasy

Změny na vlasech u Costellova syndromu mohou zahrnovat:

• Vlasy, které mohou být světlé nebo pigmentované, ale typem se liší od vlasů ostatních členů rodiny
• Tenké a kudrnaté vlasy s pevnými kadeřemi, které působí dojmem kudrnatého „mraku kadeří“
• Husté obočí a neobvykle dlouhé řasy – někdy vyžadují pravidelné stříhání.

Může se vyskytnout alopecie, která je však častějším znakem u kardiofaciokutánního syndromu. Vypadávání vlasů s kožními změnami dává u dospělých předčasně zestárlý vzhled.

Pigmentační abnormality

Generalizovaná hyperpigmentace kůže je pozorována u třetiny jedinců; u třetiny postižené populace je také hlášena acanthosis nigricans se sametovými plaky vyskytujícími se na krku a flexurálních oblastech a někdy na zadních ušních boltcích – ty mohou být u starších jedinců verukózní.

Sliznice

Důležité je vyšetření dutiny ústní na hypertrofii dásní a mukokutánní papuly na rtech, protože obojí je výrazným znakem Costellova syndromu.

Fotosenzitivita

Více než polovina jedinců s Costellovým syndromem nemá ráda pobyt na slunci nebo je extrémně fotosenzitivní a tři čtvrtiny postižených jedinců uvádějí nesnášenlivost tepla.

Jak se Costellův syndrom diagnostikuje?

Prenatální diagnóza je podezřelá z fenotypových znaků a bylo zaznamenáno antenatální potvrzující vyšetření mutací HRAS.

Postnatální diagnóza je potvrzena identifikací mutací HRAS. Více než 80 % postižených jedinců má mutace postihující reziduum p.Gly12Ser a méně často p.Gly12A. Byly popsány vzácné mutace spojené buď s mírným, nebo těžkým fenotypem.

Rutinní vyšetření chromozomální mikroarray a karyotypu může být nediagnostické .